Глюконеогенез
Глюкозо-лактатный и глюкозо-аланиновый циклы
А. Реакции глюконеогенеза
/ -ОБМЕН УГЛЕВОДОВ
Организм умеет синтезировать глюкозу
Синтез глюкозы энергетически дорог
В условиях голодания часть белков мышечной ткани распадается до аминокислот, которые далее включаются в процесс катаболизма. Аминокислоты, которые при катаболизме превращаются в пируват или метаболиты цитратного цикла, могут рассматриваться как потенциальные предшественники глюкозы и гликогена и носят название гликогенных. Например, окса-лоацетат, образующийся из аспарагиновой кислоты, является промежуточным продуктом как цитратногр цикла, так и глюконеогенеза. Это объясняется тем, что при расщеплении мышечных белков образуются аминокислоты, многие из которых превращаются сразу в пируват или сначала в оксалоацетат, а затем в пируват. Последний превращается в аланин, приобретая аминогруппу от других аминокислот. Аланин из мышц переносится кровью в печень, где снова преобразуется в пируват, который частично окисляется и частично включается в глюкозонеогенез. Следовательно, существует следующая последовательность событий глюкозо-аланиновый цикл: Весь цикл не приводит к увеличению количества глюкозы в мышцах, но он решает проблемы транспорта аминного азота из мышц в печень и предотвращает лактоацидоз. Глицерол образуется при гидролизе триацил-глицеролов, главным образом в жировой ткани. Использовать его могут только те ткани, в которых имеется фермент глицерол киназа, например печень, почки. При включении глицеролфосфата в глюконеогенез происходит его дегидрирование NAD-зависимой дегидрогеназой с образованием дигидроксиацетонфосфата, который далее превращается в глюкозу. По сравнению с другими органами печень отличается наиболее сложным обменом глюкозы. Кроме пары противоположных процессов синтеза и распада гликогена , в печени могут происходить ещё два противоположно направленных процесса - гликолиз и глюконеогенез. В большинстве других органов происходит только гликолиз. Переключение печени с гликолиза на глюконеогенез и обратно происходит с участием инсулина и глюкозагона и осуществляется с помощью:. Как уже упоминалось, сочетание процессов синтеза и распада гликогена или необратимых реакций гликолиза и соответствующих им необратимых реакций глюконеогенеза может составить подобный цикл. Название "субстратный цикл" означает объединение реакций синтеза и распада субстрата. Название "холостой" отражает результат работы подобного цикла, заключающийся в бесполезном расходовании АТФ. Хотя существование "холостых" циклов нелогично, тем не менее они могут функционировать. Более того, эти циклы могут быть мишенью регуляторных воздействий, так как составляющие их реакции катализируют разные ферменты. Реципрокное изменение активности этих ферментов предотвращает одновременное протекание противоположных процессов. Изменение в печени гликолитического направления на глюконеогенез и обратно при смене абсорбтивного состояния на постабсорбтивное или при голодании происходит главным образом в результате регуляции активности ферментов, катализирующих реакции субстратных циклов. Регуляция метаболизма глюкозы в печени. I-III - субстратные циклы: Направление реакции первого субстратного цикла регулируется главным образом концентрацией глюкозы. Активность глюкокиназы в этих условиях максимальна. Вследствие этого ускоряется гликолитическая реакция образования глюкозофосфата. Кроме того, инсулин индуцирует синтез глюкокиназы и ускоряет тем самым фосфорилирование глюкозы. Поскольку глюкокиназа печени не ингибируется глюкозофосфатом в отличие от гексокиназы мышц , то основная часть глюкозофосфата в абсорбтивном периоде направляется на синтез гликогена и по гликолитическому пути. Направление реакций второго субстратного цикла зависит от активности фосфофруктокиназы и фосфатазы фруктозо-1,6-бисфосфата. Активность этих ферментов зависит от концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата. Фруктозо-2,6-бисфосфат - метаболит, образующийся в незначительных количествах из фруктозофосфата и выполняющий только регуляторные функции. Образование фруктозо-2,6-бисфосфата путём фосфорилирования фруктозофосфата катализирует бифункциональный фермент БИФ , который катализирует также и обратную реакцию А. Однако превращение фруктозо-2,6-бисфосфата в фруктозофосфат не является обратимым процессом. Образование фруктозо-2,6-бисфосфата требует затрат АТФ, а при образовании фруктозофосфата из фруктозо-2,6-бисфосфата гидролитически отщепляется неорганический фосфат. В реакции фосфорилирования фруктозофосфата фермент проявляет киназную активность, а при дефосфорилировании образованного фруктозо-2,6-бисфосфата - фосфатазную. Это обстоятельство и определило название фермента "бифункциональный". Киназная активность БИФ проявляется, когда фермент находится в дефосфорилированной форме БИФ-ОН. В этот период количество фруктозо-2,6-бисфосфата увеличивается Б. Реакции, катализируемые бифункциональным ферментом БИФ в печени А. Регуляция активности БИФ Б. При низком инсулинглюкагоновом индексе, характерном для периода длительного голодания, происходит фосфорилирование БИФ, и он функционирует как фосфатаза. Результат - снижение количества фруктозо-2,6-бисфосфата. Киназную и фосфатазную реакции катализируют разные активные центры БИФ, но в каждом из двух состояний фермента фосфорилированном и дефосфорилированном один из активных центров ингибирован. Регуляторное влияние фруктозо-2,6-бисфосфата заключается в том, что он аллостерически активирует фос-фофруктокиназу фермент гликолиза. При этом фруктозо-2,6-бисфосфат снижает ингибирующее действие АТФ на этот фермент в абсорбтивном периоде и повышает его сродство к фруктозофосфату. В то же время фруктозо-2,6-бисфосфат ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу фермент глюконеогенеза. Итак, в абсорбтивном периоде уровень фруктозо-2,6-бисфосфата повышается, что приводит к активации фосфофруктокиназы и ускорению гликолиза. Результатом уменьшения количества фруктозо-2,6-бисфосфата в постабсорбтивном периоде будет снижение активности фосфофруктокиназы, замедление гликолиза и переключение гликолиза на глюконеогенез. Регуляция реакций II субстратного цикла фруктозо-2,6-бисфосфатом В регуляции третьего субстратного цикла основная роль принадлежит пируваткиназе, фосфорилированная форма которой неактивна, а дефосфорилированная - активна. В период пищеварения инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу, которая дефосфорилирует пируваткиназу, переводя её в активное состояние. Кроме того, инсулин в печени влияет на количество ферментов, индуцируя синтез пируваткиназы и репрессируя синтез фосфоенолпи-руваткарбоксикиназы. Эта же реакция замедляется в постабсорбтивном состоянии под влиянием глюкагона, который опосредованно через цАМФ-зависимую протеинкиназу фосфорилирует и инакгивирует пируваткиназу. При длительном голодании глюкагон ускоряет глюконеогенез. Это достигается не только путём фосфорилирования пируваткиназы и снижением скорости гликолиза, но и путём индукции синтеза ферментов глюконеогенеза: Известно, что глюкагон, фосфорилируя опосредованно транскрипционные факторы, влияет на их активность и таким образом индуцирует синтез этих ферментов глюконеогенеза. Кроме того, синтез фосфоенолпируваткарбоксикиназы при длительном голодании индуцируется кортизолом, однако это происходит в результате включения другого механизма действия, характерного для стероидных гормонов. Координация скорости реакции II и III субстратных циклов достигается с помощью фруктозо-1,6-бисфосфата - продукта II субстратного цикла гликолитическое направление , который является аллостерическим активатором пируваткиназы. В период пищеварения вследствие ускорения начальных стадий гликолиза концентрация фруктозо-1,6-бисфосфата повышается, что приводит к дополнительной активации пируваткиназы. Необходимо отметить, что противоположные реакции каждого из субстратных циклов могут протекать одновременно. Соответственно, гликолиз и глюконеогенез в печени в какой-то мере тоже могут происходить одновременно, хотя их относительные скорости изменяются. Так, при пищеварении преобладает гликолитическое направление, а в постабсорбтивном состоянии - направление глюконеогенеза. Это объясняется необходимостью поддерживать концентрацию оксалоацетата на определенном уровне, потому что оксалоацетат используется не только в глюконеогенезе, но и в других процессах, таких как цитратный цикл, трансмембранный перенос веществ, синтез аминокислот. Основным значением ускорения гликолиза в печени в период пищеварения является образование дигидроксиацетонфосфата и ацетил- КоА - исходных веществ для синтеза жира. Образование ацетил-КоА из пирувата в ходе реакции, катализируемой ПДК. В абсорбтивном периоде ПДК находится в дефосфорилированной активной форме, следовательно, декарбоксилирование пирувата ускоряется. Образуемый ацетил-КоА используется в основном двумя путями: В период пищеварения ускоряются образование ацетил-КоА и его использование для синтеза жирных кислот. Синтез жира из углеводов. Аллостерическая регуляция аэробного распада глюкозы и глюкогенеза в печени энергетическим статусом клетки. Глюкоза в клетках печени используется не только для синтеза гликогена и жиров, но также и как источник энергии для синтеза АТФ. Основными потребителями АТФ в гепатоцитах. От скорости утилизации АТФ в этих процессах зависит скорость его синтеза. В частности, АМФ активирует фосфофруктокиназу и ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу. АТФ и NADH ингибируют пируваткиназу, а АДФ активирует пируваткарбоксилазу. Следовательно, при усилении расходования АТФ и снижении его концентрации с одновременным увеличением концентрации АМФ, активируется гликолиз и образование АТФ, а глюконеогенез при этом замедляется. Результат регуляции метаболических путей превращения глюкозы - постоянство концентрации глюкозы в крови. График изменений концентрации глюкозы в крови в течение суток при трёхразовом приёме пищи. А, Б - период пищеварения; В, Г - постабсорбтивный период. Стрелкой указано время приёма пищи, пунктиром показана нормальная концентрация глюкозы. Регуляция содержания глюкозы в крови в абсорбтивном и постабсорбтивном периодах. Для предотвращения чрезмерного повышения концентрации глюкозы в крови при пищеварении основное значение имеет потребление глюкозы печенью и мышцами, в меньшей мере - жировой тканью. Ускорение этих процессов инициируется повышением инсулинглюкагонового индекса. Другая часть глюкозы, поступающей из кишечника, попадает в общий кровоток. Это обусловлено увеличением проницаемости мембран мышечных и жировых клеток для глюкозы под влиянием высокой концентрации инсулина. Глюкоза в мышцах откладывается в форме гликогена, а в жировых клетках превращается в жиры. Остальная часть глюкозы общего кровотока поглощается другими клетками инсулинонезависимыми. При нормальном ритме питания и сбалансированном рационе концентрация глюкозы в крови и снабжение глюкозой всех органов поддерживается главным образом за счёт синтеза и распада гликогена. Лишь к концу ночного сна, то есть к концу самого большого перерыва между приёмами пищи, может несколько увеличиться роль глюконеогенеза, значение которого будет возрастать, если завтрак не состоится и голодание продолжится. Источники глюкозы в крови в период пищеварения и во время голодания. При голодании в течение первых суток исчерпываются запасы гликогена в организме, и в дальнейшем источником глюкозы служит только глюконеогенез из лактата, глицерина и аминокислот. Глюконеогенез при этом ускоряется, а гликолиз замедляется вследствие низкой концентрации инсулина и высокой концентрации глюкагона механизм этого явления описан ранее. Но, кроме того, через сут существенно проявляется действие и другого механизма регуляции - индукции и репрессии синтеза некоторых ферментов: Изменение синтеза ферментов также связано с влиянием инсулина и глюкагона. Начиная со второго дня голодания достигается максимальная скорость глюконеогенеза из аминокислот и глицерина. Скорость глюконеогенеза из лактата остаётся постоянной. В результате синтезируется около г глюкозы ежесуточно, главным образом в печени. Следует отметить, что при голодании глюкоза не используется мышечными и жировыми клетками, поскольку в отсутствие инсулина не проникает в них и таким образом сберегается для снабжения мозга и других глюкозозависимых клеток. Поскольку при других условиях мышцы - один из основных потребителей глюкозы, то прекращение потребления глюкозы мышцами при голодании имеет существенное значение для обеспечения глюкозой мозга. При достаточно продолжительном голодании несколько дней и больше мозг начинает использовать и другие источники энергии. Вариантом голодания является несбалансированное питание, в частности такое, когда по калорийности рацион содержит мало углеводов - углеводное голодание. В этом случае также активируется глюконеогенез, и для синтеза глюкозы используются аминокислоты и глицерол, образующиеся из пищевых белков и жиров. Как в период покоя, так и во время продолжительной физической работы сначала источником глюкозы для мышц служит гликоген, запасённый в самих мышцах, а затем глюкоза крови. Известно, что г гликогена расходуется на бег примерно в течение 15 мин, а запасы гликогена в мышцах после приёма углеводной пищи могут составлять г. Вклад гликогена печени и глюконеогенеза в поддержание уровня глюкозы крови в период покоя и во время продолжительных физических упражнений. Тёмная часть столбика-вклад гликогена печени в поддержание уровня глюкозы в крови; светлая - вклад глюконеогенеза. При увеличении продолжительности физической нагрузки с 40 мин 2 до мин 3 распад гликогена и глюконеогенез практически в равной степени обеспечивают кровь глюкозой. Итак, изложенные сведения позволяют сделать вывод о том, что координация скоростей гликолиза, глюконеогенеза, синтеза и распада гликогена с участием гормонов обеспечивает:. Пентозофосфатный путь, называемый также гексомонофосфатным шунтом, служит альтернативным путём окисления глюкозофосфата. Пентозофосфатный путь состоит из 2 фаз частей - окислительной и неокислительной. В окислительной фазе глюкозофосфат необратимо окисляется в пентозу - рибулозофосфат, и образуется восстановленный NADPH. В неокислительной фазе рибулозофосфат обратимо превращается в рибозофосфат и метаболиты гликолиза. Пентозофосфатный путь обеспечивает клетки рибозой для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и гидрированным ко-ферментом NADPH, который используется в восстановительных процессах. Ферменты пентозофосфатного пути, так же, как и ферменты гликолиза, локализованы в цитозоле. Наиболее активно Пентозофосфатный путь протекает в жировой ткани, печени, коре надпочечников, эритроцитах, молочной железе в период лактации, семенниках. В окислительной части пентозофосфатного пути глюкозофосфат подвергается окислительному декарбоксилированию, в результате которого образуются пентозы. Этот этап включает 2 реакции дегидрирования. Далее глюконолактонфосфат быстро превращается в 6-фосфоглюконат при участии фермента глюконолактонгидратазы. Фермент 6-фосфоглюконатдегидрогеназа катализирует вторую реакцию дегидрирования окислительной части, в ходе которой происходит также и декарбоксилирование. При этом углеродная цепь укорачивается на один атом углерода, образуется рибулозофосфат и вторая молекула гидрированного NADPH. Восстановленный NADPH ингибирует первый фермент окислительного этапа пентозофосфатного пути - глюкозофосфатдегидрогеназу. При этом скорость соответствующей реакции возрастает, и образуется большее количество NADPH. Суммарное уравнение окислительного этапа пентозофосфатного пути можно представить в виде:. Реакции окислительного этапа служат основным источником NADPH в клетках. Гидрированные коферменты снабжают водородом биосинтетические процессы, окислительно-восстановительные реакции, включающие защиту клеток от активных форм кислорода. NADPH как донор водорода участвует в анаболических процессах, например в синтезе холестерина. Это источник восстановительных эквивалентов для цитохрома Р , катализирующего образование гидроксильных групп при синтезе стероидных гормонов, жёлчных кислот, при катаболизме лекарственных веществ и других чужеродных соединений. Высокая активность фермента глюкозофосфатдегидрогеназы обнаружена в фагоцитирующих лейкоцитах, где NADPH-оксидаза использует восстановленный NADPH для образования супероксидного иона из молекулярного кислорода. Супероксидный ион генерирует другие активные формы кислорода, под действием которых и повреждаются молекулы ДНК, белков, липидов бактериальньх клеток. Если потребности клетки в NADPH незначительны, рибо-зофосфат образуется в результате обратимых реакций неокислительного этапа пентозофосфатного пути, используя в качестве исходных веществ метаболиты гликолиза - глицеральдегидфосфат и фруктозофосфат. Неокислительный этап пентозофосфатного пути включает серию обратимых реакций, в результате которых рибулозофосфат превращается в рибозофосфат и ксилулозофосфат, и далее за счёт переноса углеродных фрагментов в метаболиты гликолиза - фруктозофосфат и глицеральдегидфосфат. В этих превращениях принимают участие ферменты: Транскетолаза в качестве кофермента использует тиаминдифосфат. Неокислительный этап пентозофосфатного пути не включает реакции дегидрирования и поэтому используется только для синтеза пентоз. Рибулозофосфат служит субстратом для двух ферментов. Фермент рибулозофосфат-З-эпимераза изменяет стехиометрическое положение одной ОН-группы у третьего атома углерода, превращая рибулозофосфат в ксилулозофосфат. Другой фермент - рибулозофосфатизомераза - катализирует превращение рибулозофосфата в рибозофосфат. Рибозофосфат, образующийся в неокислительной фазе, обеспечивает клетки рибозой, необходимой для синтеза нуклеотидов, которые служат предшественниками и структурными компонентами коферментов дегидрогеназ и нуклеиновых кислот. Ферменты транскетолаза и трансальдолаза катализируют перенос двух- и трёхуглеродных фрагментов, соответственно используя в качестве донора углеродных фрагментов кетозу, а альдозу - в качестве акцептора. Эти реакции протекают в 2 этапа: Транскетолаза в неокислительной фазе пентозофосфатного пути катализирует 2 реакции. В первой реакции транскетолаза расщепляет связь С-С между кетогруппой и соседним атомом углерода в молекуле ксилулозофосфат, в результате чего кетосахар превращается в альдозу, глицеральдегидфосфат, содержащую на 2 атома углерода меньше. Образующийся после расщепления двухуглеродный фрагмент остаётся ковалентно связанным в каталитическом центре фермента с коферментом тиаминдифосфатом. Далее фермент переносит двухуглеродный фрагмент на альдегидную группу альдосахара, образую новую кетозу - седргептулозофосфат. FAQ Обратная связь Вопросы и предложения. Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им.
Конкор 5 мг инструкция по применению отзывы
Путин и мужик
Образец заполненного заявления в загс
История симферополя в фотографиях
Де 25 14гм чертеж
Себорейный дерматит схема лечения