= = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = =
Файл: >>>>>> Скачать ТУТ!
= = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = =
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Об утверждении Правил надлежащей производственной практики (с изменениями на 18 декабря 2015 года)
Правила производства и контроля качества лекарственных средств
Купить официальный бумажный документ с голограммой и синими печатями. Цена на этот документ пока неизвестна. Нажмите кнопку "Купить" и сделайте заказ, и мы пришлем вам цену. Официально распространяем нормативную документацию с года. Пробиваем чеки, платим налоги, принимаем к оплате все законные формы платежей без дополнительных процентов. Наши клиенты защищены Законом. Наши цены ниже, чем в других местах, потому что мы работаем напрямую с поставщиками документов. Устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных. Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству активных фармацевтических субстанций и отдельных видов лекарственных средств. Стандарт не устанавливает требований к обеспечению промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств. ГОСТ Р — Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря г. Соответствующая информация, уведомления и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии. Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии. Часть I Основные требования Часть II Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям АФС , используемым. Приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств Приложение 2 Производство биологических лекарственных средств Приложение 3 Производство радиофармацевтических препаратов Приложение 4 Производство лекарственных средств для животных кроме иммунных лекарственных средств Приложение 5 Производство иммунных лекарственных средств для животных Приложение 6 Производство медицинских газов Приложение 7 Производство лекарственных средств из растительного сырья Приложение 8 Отбор проб исходных и упаковочных материалов Приложение 9 Производство жидкостей, кремов и мазей Приложение 10 Производство аэрозолей для ингаляций Приложение 11 Системы с компьютерным управлением и контролем Приложение 12 Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств. Приложение 13 Производство лекарственных средств для клинических исследований Приложение 14 Производство лекарственных средств из крови или плазмы человека Приложение 15 Аттестация процессов и оборудования Приложение 16 Подтверждение уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее. Приложение 17 Выпуск по параметрам Приложение 19 Контрольные и архивные образцы Сведения о соответствии национальных стандартов Российской Федерации ссылочным международным региональным стандартам Впервые правила GMP EC были приняты в России в г. За истекшее время в правила GMP EC внесены следующие существенные изменения и дополнения:. Также была изменена структура данного стандарта. В новой редакции правил GMP EC требования к производству АФС перенесены из приложения в основную часть, которая содержит теперь две части:. Приложение 18 отсутствует, хотя сохранен его номер. Такой порядок структуры стандарта сохранен и в ГОСТ Р Этот текст изложен неконкретно и непригоден к практическому применению. В связи с этим приложение 20 в текст нового стандарта не включено, о чем указано в сносках в тексте стандарта, выделенных курсивом. По тексту стандарта опущены ссылки на Директивы ЕС, содержащиеся в оригинале правил GMP EC. Good manufacturing practice for medicinal products GMP. Настоящий стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных. Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству активных фармацевтических субстанций часть II и отдельных видов лекарственных средств приложения 1— Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы. Для достижения этой цели на предприятии-производителе на основе настоящего стандарта правил GMP должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию работы по GMP, контроль качества и систему анализа рисков. Должны быть документально оформлены в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организован контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и уполномоченных лиц. Основные принципы обеспечения качества, правил GMP, контроля качества и системы анализа рисков взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств. Обеспечение качества управление качеством. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов. Система обеспечения качества система качества при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации лекарственного средства. Требования к производству и контролю качества лекарственных средств GMP. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям. Основные требования к контролю качества:. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований. Образцы продукции следует хранить в их окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок. Как правило, такой анализ следует проводить один раз в год, принимая во внимание результаты проведенных ранее анализов. Проведение анализа должно включать в себя, как минимум, следующее:. Производитель и владелец регистрационного свидетельства если они являются разными лицами должны оценить результаты данного анализа, установить несоответствия и дать предложения по принятию корректирующих и предупреждающих действий и необходимости проведения повторной аттестации испытаний. Обоснования для таких действий должны быть оформлены документально. Предпринимаемые корректирующие и предупреждающие действия должны быть проведены эффективно и в установленный срок. Следует разработать инструкции по контролю выполнения этих действий и оценке их результатов. Эффективность этих инструкций должна быть проверена в процессе самоинспекций. Если владелец регистрационного свидетельства не является производителем продукции, то в специальном соглашении между этими сторонами должна быть определена ответственность каждой стороны в отношении проведения анализа качества. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, совместно с держателем лицензии должно убедиться, что анализ качества проведен своевременно и надлежащим образом. Он может проводиться как в перспективном, так и в ретроспективном на основе предшествующих данных плане. Организация и функционирование производства и системы обеспечения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены им. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта правил GMP , относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в соответствии с их обязанностями, в т. Должностные обязанности отдельного сотрудника не должны быть слишком большими и приводить к его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны иметь достаточные полномочия для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить неоправданное дублирование ответственности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта, и не допускать случаев, когда какие-либо функции ни за кем не закреплены. Руководители производства и службы отдела контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в 2. Квалификация уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия — производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус уполномоченного лица. Другие обязанности сотрудников службы контроля качества приведены в разделе 6. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее:. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы отдела контроля качества. На предприятии должна храниться документация о проведении обучения. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль. Инструкции должны устанавливать требования к состоянию здоровья сотрудников, соблюдению ими личной гигиены и правилам ношения одежды. Данные инструкции должны соблюдать все сотрудники, связанные с нахождением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходимого обучения. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр. Не допускается любая деятельность, нарушающая установленные правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции. Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировочные решения помещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции. При этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с письменными инструкциями. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них. В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации испытаний. В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения пестицидов и гербицидов. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений. Следует избегать применения открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции. Зоны складирования должны быть чистыми и сухими, в них должен быть обеспечен требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения температура, влажность воздуха и т. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность. При отборе проб в складской зоне должны быть приняты меры, предотвращающие прямое или перекрестное загрязнение. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и документации. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции. Результаты калибровки поверки должны быть задокументированы. Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы на серию продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержать ошибок. Правильное и точное оформление документации имеет первостепенное значение. Документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств. Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции. Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования. Документ, отражающий процесс производства каждой серии продукции, в т. Документы должны соответствовать требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность появления ошибок. При пересмотре документа необходимо исключить использование устаревшей версии. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточно свободного места. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны создавать затруднений для восприятия исходного текста. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными. При необходимости составляют спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию. Спецификации на исходные и упаковочные материалы. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточной или нерас-фасованной готовой продукции. Спецификации на готовую продукцию. Промышленный регламент и технологические инструкции. Для каждого вида продукции должны быть разработаны и утверждены промышленный регламент и технологические инструкции с указанием размера серии могут быть объединены в одном документе. Дополнительно могут быть разработаны другие документы, конкретизирующие положения промышленного регламента. Протоколы на серию продукции. Протокол должен храниться в установленном порядке и быть составлен в соответствии с требованиями промышленных регламентов и технологических инструкций. Методика составления протокола должна исключать ошибки при его заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции. Перед началом любого технологического процесса необходимо выполнить проверку и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию. Протокол на серию продукции должен включать в себя следующие данные:. Протоколы на серию продукции должны быть оформлены документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции должен быть подписан лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты. Протоколы на упаковку серии продукции. Протокол должен соответствовать требованиям действующих инструкций по упаковке продукции. Метод составления протоколов должен исключать ошибки при его заполнении. В протоколах должны быть указаны номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции. Перед началом любой упаковочной операции необходимо провести проверку и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию. Протокол на упаковку серии продукции должен включать в себя следующие данные:. Эти данные следует оформлять документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии продукции должен быть подписан лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты. По результатам приемки должен быть оформлен протокол. Результаты испытаний оформляются в виде протокола 6. Выполнение каждой из указанных работ должно быть оформлено в виде протокола. Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства. Тару и упаковку следует очищать и маркировать. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества. Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов продукции и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению. К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Ее результаты должны быть оформлены документально. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, утвержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т. Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:. Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю эту информацию в маркировке необязательно. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку 6. Результаты проверки должны быть оформлены документально. Промежуточная и нерасфасованная продукция. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон. Очистка линии упаковки продукции должна проводиться по специальным инструкциям. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ осколков стекла, металлических частиц и пр. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры, предотвращающие перепутывание продукции или ошибочную маркировку. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует контролировать через определенные интервалы времени. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток. Образцы продукции, отобранные с упаковочной линии, повторно на линию не возвращают. Указанные действия должны быть оформлены в виде протоколов, которые следует хранить в установленном порядке. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной инструкцией. Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы. Они подлежат возврату поставщику, переработке если это допустимо или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть документально оформлены и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможного риска в т. Решение о повторной продаже, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены документально. Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, инструкций и других документов, организацию работы, документирование и выдачу разрешений на реализацию. Цель контроля качества — не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества. Деятельность по контролю качества не ограничивается только работой лабораторий, а включает в себя также проведение исследований, проверок и участие в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом контроля качества является его независимость от производственных подразделений раздел 1. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалификацию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для выполнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами. На отдел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации испытаниям , внедрению всех инструкций методик по контролю качества; хранению контрольных образцов материалов и продукции; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; обеспечению контроля стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями с оформлением протоколов при необходимости. Организация работы контрольных лабораторий. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7, и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества. К документации по контролю качества относятся:. Эта информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса например, его начало или окончание. Все испытания, приведенные в нормативной документации, должны быть проведены в соответствии с утвержденными методиками. Все расчеты следует тщательно проверять. Их приготовление и подготовка должны соответствовать требованиям инструкций, утвержденных в установленном порядке. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов, питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент. Уход за животными и контроль за ними должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Животные должны быть маркированы, а истории работы с ними должны быть оформлены документально. Программа последующих испытаний стабильности. Более того, следует обратить внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности переработанных продуктов проводят при разработке лекарственного средства; последующего контроля стабильности такого продукта не требуется. Однако, при необходимости, может проводиться контроль стабильности переработанного продукта. Оборудование, используемое для последующих испытаний стабильности в т. Эти отличия должны быть указаны в отчете например, периодичность контроля или проведение его в соответствии с рекомендациями ICH. Если не указано иное, то в программу испытаний стабильности следует включить не менее одной серии произведенной продукции за год для каждого значения эффективности и вида первичной упаковки если они различаются. Исключением являются случаи, когда в течение года данный продукт не выпускался. Для продуктов, последующие испытания стабильности которых требуют использования животных и не существует альтернативного аттестованного метода, периодичность контроля может быть установлена с использованием анализа рисков. При наличии в отчете обоснования может использоваться принцип вынесения за скобки и построения матриц. Например, последующие испытания стабильности следует проводить после любых существенных изменений или существенных отклонений в технологическом процессе или упаковке. Это же относится и к любым операциям по повторной обработке, переработке или регенерации. Если последующие испытания стабильности проводят не на месте производства нерасфасованной или готовой продукции, то между участвующими сторонами должно быть оформлено письменное соглашение. Результаты последующих испытаний стабильности должны находиться на месте производства для представления надзорным органам. Любой подтвержденный выход за пределы спецификации или существенные негативные тенденции должны доводиться до сведения надзорных органов. Возможные решения в отношении выпущенных на рынок серий продукции следует принимать в соответствии с разделом 8, часть I по согласованию с надзорными органами. Указанное заключение следует периодически рассматривать. Во избежание разночтений, способных привести к ухудшению качества продукции или выполнения работ, следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов на производство продукции и проведение анализов. Контракт между заказчиком и исполнителем должен быть оформлен в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Контракт должен устанавливать порядок действий и ответственность уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции. П р и м е ч а н и е — Настоящий раздел рассматривает только ответственность производителей за выполнение требований настоящего стандарта. Заказчик должен убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продуктов. Контракт на производство может выполнять исполнитель, имеющий разрешение на производство лекарственных средств. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна заказчику в соответствии с положениями контракта. В контракте должна быть указана ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области технологии производства лекарственных средств, проведения анализов и требований настоящего стандарта. Все соглашения по производству и проведению анализов должны быть согласованы обеими сторонами и должны соответствовать требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства. В контракте на проведение анализа должно быть указано, обязан ли исполнитель отбирать пробы в помещениях производителя продукции. Перечень документов, относящихся к оценке качества продукции и связанных с рекламациями или возникновением сомнений в качестве продукции, должен быть определен заказчиком в инструкциях по отклонению отзыву продукции. Эти документы должны быть доступны для заказчика. Все рекламации и информация, касающиеся продукции с предполагаемыми нарушениями качества, должны быть тщательно проанализированы в соответствии с инструкциями. На предприятии должна быть создана система быстрого и эффективного отзыва с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества. Если этот сотрудник не является уполномоченным лицом, то данное лицо должно быть поставлено в известность обо всех фактах рекламаций, расследований и отзывов продукции. К этой работе обычно следует привлекать лицо, ответственное за контроль качества продукции. В частности, проверке могут быть подвергнуты другие серии, содержащие переработанный продукт из этой серии. Как правило, этот сотрудник должен быть независимым от служб реализации и маркетинга. Если этот сотрудник не является уполномоченным лицом, то данное лицо должно быть осведомлено обо всех фактах отзыва продукции. Отозванную продукцию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или утилизации. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозванной продукции. Самоинспекция внутренний аудит должна проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков. Может быть полезным проведение независимого аудита экспертами сторонних организаций. Протоколы, составленные по результатам самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия при необходимости. Действия, предпринимаемые по результатам проведенной самоинспекции, следует оформлять документально. Данная часть стандарта является руководством по применению правил GMP к производству активных фармацевтических субстанций АФС с целью обеспечения гарантии их качества и соответствия требованиям кчистоте. Стандарт не затрагивает вопросов безопасности персонала, занятого в производстве, и требований по защите окружающей среды. Производитель несет ответственность за безопасность персонала и окружающей среды в соответствии с законодательством. Следует выполнять все требования, установленные при государственной регистрации АФС. Стандарт устанавливает требования к производству АФС, используемых в лекарственных средствах для человека и животных медицинских препаратах. К производству стерильных АФС оно применимо только до стадии стерилизации. Стандарт не распространяется на процессы стерилизации и производство стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы следует проводить в соответствии с требованиями настоящего стандарта в т. В случае производства средств против эктопаразитов могут использоваться другие нормативные документы. Стандарт не распространяется на производство цельных клеток, цельной крови и плазмы, производных крови и плазмы фракционирование плазмы , но распространяется на производство АФС, получаемых с использованием крови или плазмы в качестве исходного сырья. На производство клеточных субстратов млекопитающих, растений, насекомых или бактерий, тканей или органов животных, в т. Стандарт не распространяется на производство нерасфасован-ных лекарственных средств, но распространяется на активные фармацевтические субстанции, относящиеся к приложениям 2—7 настоящего стандарта. Раздел 19 стандарта содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых для получения лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований исследовательских лекарственных средств. Исходный материал для производства АФС — сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом материалом , получаемым от одного или более поставщиков, или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой. Производитель АФС должен определить и документально оформить стадию, с которой должно начинаться производство АФС из исходного сырья. Для процессов химического синтеза эта стадия определяется как стадия ввода исходных материалов в технологический процесс производства АФС. Для других процессов ферментации, экстракции, очистки и пр. В таблице 1 приведены стадии производства различных АФС с выделением стадий, на которых исходный материал, как правило, вводится в технологический процесс. Они включают в себя требования к аттестации испытаниям критических стадий технологического процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор стадий технологического процесса для проведения аттестации испытаний не обязательно означает, что эти стадии являются критическими для качества АФС. Требования настоящей части распространяются, как правило, на стадии, выделенные в таблице 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц например, грубый и тонкий помол , следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего стандарта. Стадии производства АФС, на которые распространяется данный стандарт выделены серым фоном. АФС, выделенные из источников животного происхождения. АФС, выделенные из источников растительного происхождения. Растительные экстракты, используемые в качестве АФС. АФС, состоящие из размельченных или растертых в порошок растений. Настоящий стандарт не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу исходных материалов для производства АФС в технологический процесс. Термины и определения, приведенные в разделе 20 части II относятся только к этой части. Ряд терминов определен в части I и должен использоваться в том же смысле. Деятельность, связанная с обеспечением качества, должна быть четко определена и документально оформлена. Эти функции могут выполнять отдельные подразделения по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо группу лиц в зависимости от объемов и структуры предприятия. Критические отклонения следует расследовать с необходимым документальным оформлением. Функции и ответственность этой службы должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:. Выпуск или отзыв промежуточных продуктов, используемых вне зоны контроля предприятия-производителя. Функции и ответственность производственных подразделений должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:. Действия по результатам аудита следует выполнять своевременно и надлежащим образом. Такой анализ следует проводить, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Отчет о проведении анализа качества продукции должен включать в себя, по крайней мере, следующее:. Обоснование необходимости этих мер должно быть оформлено документально. Указанные меры должны быть выполнены своевременно и надлежащим образом. Это обучение должно охватывать, как минимум, вопросы, связанные с выполнением конкретных операций и требований настоящего стандарта в части обязанностей данного сотрудника. Следует вести и сохранять протоколы обучения сотрудников, а также проводить периодическую оценку их квалификации. Следует определить порядок замены этой одежды. Для защиты АФС и промежуточных материалов от загрязнения, при необходимости, следует носить дополнительные элементы одежды, покрывающие голову, лицо и руки. Любой сотрудник с заболеванием или наличием открытой раны, выявленными при медицинском осмотре или наблюдении, должен быть отстранен от производственных операций, при выполнении которых состояние его здоровья может неблагоприятно повлиять на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что нахождение этого сотрудника на рабочем месте не представляет риска для безопасности или качества АФС. При проектировании помещений следует сводить к минимуму возможность загрязнения. Если для промежуточных продуктов и АФС установлены требования к микробной чистоте, то при проектировании помещений следует предусматривать защиту от микробных загрязнений. Помещения для подготовки персонала и туалеты должны быть отделены от производственных зон не иметь в них прямого выхода , но должны быть легкодоступными для персонала. Если проводимые в зонах технологические операции не влияют на результаты анализа, а работа лабораторий не оказывает отрицательного влияния на производство промежуточных продуктов и АФС, лаборатории в частности, лаборатории внутрипроизводственного контроля могут быть расположены в производственных зонах. При несоответствии параметров установленным значениям следует принимать необходимые меры. На предприятии должен храниться соответствующий комплект документации. При проектировании и мониторинге этих систем следует свести к минимуму риск прямого и перекрестного загрязнения и предусмотреть соответствующий контроль параметров на каждой технологической стадии например, давления воздуха, наличия микроорганизмов при необходимости , запыленности, влажности и температуры. Особое внимание следует уделить зонам, в которых АФС подвергаются воздействию окружающей среды. Расположение системы трубопроводов не должно представлять опасность загрязнения промежуточных продуктов и АФС. Обращение с высокотоксичными нефармацевтическими материалами и их хранение должны быть отделены от АФС. Необходимо расследовать любые отклонения от этих требований, чтобы не допускать отрицательного влияния вспомогательных веществ на перерабатываемые материалы. По возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности. При использовании открытого оборудования необходимо принимать меры по снижению риска загрязнения до минимума. Оборудование должно быть промаркировано. Если система с компьютерным управлением и контролем не была аттестована испытана при монтаже, то при наличии необходимой документации может быть проведена ее ретроспективная аттестация испытания. Должна регистрироваться информация о любых изменениях данных, последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны. Такая проверка может выполняться другим оператором либо самой системой. Следует хранить протоколы всех изменений и усовершенствований, внесенных в компьютер, программное обеспечение или любой другой критический элемент системы с компьютерным управлением и контролем. Для всех систем с компьютерным управлением и контролем должны быть предусмотрены меры, гарантирующие защиту данных. Эти документы могут быть оформлены как в письменном, так и в электронном виде. Для АФС с установленной датой повторного контроля срок хранения документов — не менее трех лет со дня полной реализации серии. Исправления в записях должны быть внесены таким образом, чтобы можно было прочесть первоначальную запись. Исправления должны содержать дату внесения изменений и подпись ответственного лица. Допускается хранить протоколы в других местах, если используется электронный или любой другой способ переноса информации. При использовании микрофильмирования или записи в электронном виде следует иметь считывающее оборудование и средства для выполнения копий на жестких носителях. Могут потребоваться спецификации для других материалов технологических добавок, смазок и т. Критерии приемлемости для внутрипроизводственного контроля также должны быть оформлены в письменном виде. При использовании оборудования специального назначения протоколы очистки, обслуживания и использования могут быть частью протокола на серию продукции или быть оформлены в виде отдельных документов. Если это количество не является фиксированной величиной, то в протокол должен быть включен расчет для каждого размера серии или производительности. При наличии обоснования в протокол следует включать допустимые отклонения значений;. До выпуска продукции протокол на серию должен быть проверен с целью подтверждения содержащихся в нем данных и их соответствия промышленному регламенту. Если протокол на серию продукции относится к части промышленного регламента, в протоколе должна быть ссылка на соответствующий промышленный регламент. При непрерывном производстве до присвоения окончательного номера серии в качестве идентификационного кода допускается использовать шифр продукта с указанием даты и времени. В это расследование следует включать и другие серии продукции, которые могут быть связаны с данным несоответствием или отклонением. Протоколы внутрипроизводственного и лабораторного контроля некритических технологических стадий могут быть рассмотрены квалифицированным производственным персоналом или другими отделами в соответствии с инструкциями, согласованными с отделом ами качества. Материалы должны находиться на карантинном хранении до проведения отбора проб, их анализа контроля и получения разрешения на их использование. Для предотвращения неправильного размещения поступивших материалов среди уже хранящихся материалов должны быть разработаны специальные инструкции. В качестве доказательства этого могут использоваться:. Эти номера должны использоваться при обозначении расположения каждой серии. Должна быть разработана и внедрена система обозначения статуса каждой серии. Вместо проведения последующих испытаний можно использовать аналитический паспорт поставщика при условии, что на предприятии производителя действует система оценки поставщиков. Прежде чем упростить процедуру собственных проверок, следует провести полный анализ не менее трех серий материала. Полный анализ должен проводиться через определенные интервалы времени и сравниваться с аналитическим паспортом. Достоверность аналитического паспорта необходимо регулярно проверять. Идентификацию этих материалов проводят путем визуального осмотра упаковок, этикеток и регистраций номеров серий. Если контроль таких материалов на месте не проводится, то это должно быть обосновано и оформлено документально. В методике отбора проб следует указывать число контейнеров, из которых должны быть взяты пробы, из какой части контейнера и в каком количестве их следует отбирать. Число контейнеров, из которых следует отобрать пробы, и количество проб должны быть установлены в плане отбора проб. Следует учитывать критичность и стабильность свойств материала, информацию о качестве предыдущих поставок и количестве материала, необходимого для проведения анализа. Методика отбора проб должна предусматривать предотвращение загрязнения материала, из которого отбираются пробы, и других материалов. На упаковках должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы. Не допускается складирование материалов на полу. Как правило, материалы, поступившие первыми, следует использовать в первую очередь. Устройства для взвешивания и отмеривания должны быть необходимой точности. До начала работы производственный персонал должен убедиться в том, что все полученные материалы соответствуют данным, указанным в протоколе серии для производства данного промежуточного продукта или АФС. Ожидаемый выход и допустимые отклонения должны быть определены на основании результатов лабораторных, опытных или производственных испытаний, проведенных предварительно. Отклонения от ожидаемого выхода, связанные с критическими технологическими стадиями, должны быть расследованы для определения их возможного влияния на качество серии продукции. Любое критическое отклонение должно быть расследовано. Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить их оценку. Такие ограничения могут не потребоваться при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров например, доводка рН, гидрогенизация, сушка до значения, установленного спецификацией , так как в этом случае завершение реакций или стадий производства определяется при внутрипроизводственном отборе проб и контроле. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости определяют на основании информации, полученной при разработке технологического процесса или по предыдущему опыту производства. На ранних технологических стадиях допускается проводить менее строгий внутрипроизводственный контроль; на более поздних технологических стадиях например, на стадиях выделения и очистки — контроль может быть более жестким. Результаты такого контроля должны быть документально оформлены в полном объеме и входить в протокол на серию продукции. Планы и методики отбора проб должны быть обоснованными. Применяемые методы должны обеспечивать целостность проб после их отбора. Внутрипроизводственное смешивание фракций одной серии например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной кристаллизационной серии или объединение фракций из нескольких серий для дальнейшего производства рассматривается как часть технологического процесса и не считается смешиванием. Каждая серия, вносимая в смесь, должна быть произведена согласно установленным требованиям, индивидуально испытана, и ее соответствие спецификации должно быть подтверждено до смешивания. При необходимости допускаются и другие случаи смешивания материалов. Аттестация должна включать в себя испытание критических параметров распределение частиц по размеру, объемная плотность при свободной засыпке и удельная плотность при уплотнении , на которые может повлиять процесс смешивания. К ним относятся остатки, прилипающие к стенкам измельчителя, слой влажных кристаллов, остающийся в центрифуге после разгрузки, и неполное удаление жидкостей или кристаллов из технологической емкости после передачи материала на следующую технологическую стадию. Такой перенос не должен приводить к переносу продуктов распада или микробного загрязнения, которые могут оказать отрицательное влияние на чистоту АФС. Материалы, не соответствующие этим требованиям, должны отклоняться для предотвращения их использования в операциях, для которых они непригодны. Упакованные материалы не должны вступать в химические реакции и обладать аддитивными или абсорбирующими свойствами, чтобы не допустить изменения качества промежуточного продукта или АФС за установленные пределы. Факты несоответствия должны расследоваться, а результаты расследования должны быть утверждены отделом контроля качества. Возвращенный печатный материал должен храниться таким образом, чтобы предотвратить его перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию. Результат контроля должен быть оформлен документально. Операции по маркировке различных промежуточных продуктов или АФС должны быть разграничены физически или пространственно. Если для промежуточных продуктов или АФС установлен срок годности, то он должен быть указан на маркировке и в аналитическом паспорте. Для промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата повторного испытания должна быть указана на маркировке и в аналитическом паспорте. Эта проверка должна быть указана в протоколе на серию продукции, журнале оборудования или другой документации. Результаты этих проверок должны быть указаны в протоколах на серию продукции или контроль качества продукции. Следует вести протоколы условий хранения, если они являются критическими для сохранения свойств материалов. В условиях карантина АФС и промежуточные продукты могут быть переведены в другое подразделение при наличии разрешения отдела контроля качества, соответствующей документации и организации надлежащего контроля. Ведение протоколов и отчетов должно соответствовать требованиям 6. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать требованиям, установленным при государственной регистрации. Допускается использовать спецификации, не входящие в регистрационное досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, в т. Если для АФС предусмотрены требования к микробиологической чистоте, то в спецификации должны быть установлены допустимые пределы для общего числа микроорганизмов и нежелательных микроорганизмов. Если для АФС предусмотрены требования к апирогенности, то в спецификации должны быть установлены допустимые пределы к уровню эндотоксинов. Любые отклонения от указанных методик должны быть обоснованы. Данные о хранении и использовании каждого первичного стандартного образца согласно рекомендациям поставщика должны быть приведены в соответствующих протоколах. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используют без проведения испытаний. Для установления подлинности и чистоты первичного стандартного образца требуется проведение соответствующего контроля. Проведение контроля должно быть оформлено документально. Пригодность каждой серии вторичного стандартного образца должна быть определена до момента первого использования путем его сравнения с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически проходить проверку аттестацию в соответствии с утвержденной методикой. Описание примесей должно включать в себя их идентификацию или какие-либо качественные аналитические параметры, позволяющие ее идентифицировать например, время удерживания , диапазон содержания каждой выявленной примеси и их классификацию неорганическая, органическая, растворитель. Состав примесей обычно зависит от технологического процесса и природы АФС. Для АФС, получаемых из растительного сырья или из тканей животных, определение состава примесей обычно не требуется. Требования к АФС, получаемым биотехнологическим путем, должны быть установлены в соответствующей нормативной документации. Для промежуточных продуктов и АФС с установленным сроком годности последний должен быть указан в маркировке и аналитическом паспорте. Если анализ был проведен на вторичном предприятии-упаковщике или производителе, аналитический паспорт должен содержать наименование, адрес, телефон вторичного предприятия-упаковщика или производителя и наименование первичного производителя. В них также должны быть указаны наименование, адрес первичного производителя и оригинал паспорта на эту серию продукции с приложением его копии. Например, для АФС, поставляемых в мешках, помещенных в картонные барабаны, пробы для контроля стабильности могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны, меньшие по размеру и изготовленные из похожего или такого же материала, как и для АФС, поступающих в реализацию. Если результаты предыдущих испытаний показывают, что данная серия АФС будет сохранять стабильность еще не менее двух лет, допускается использовать менее трех серий. При наличии данных, подтверждающих сохранение стабильности АФС, может быть рассмотрен вопрос об увеличении периодичности испытаний например, проведение испытаний через 9 мес. Обычно для АФС используют дату повторного контроля, а не дату срока годности. Для АФС с датой повторного контроля аналогичные архивные образцы следует хранить в течение трех лет после того, как эта серия была полностью реализована производителем. Количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных анализов в соответствии с требованиями Фармакопеи, либо, в случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи, двух полных анализов согласно спецификации. К таким параметрам относятся:. Как правило, такую аттестацию проводят в несколько этапов:. Перспективная аттестация, используемая для процесса производства АФС, должна быть завершена до выпуска на рынок готового лекарственного средства, произведенного из этой АФС. Это может быть обусловлено производством только ограниченного числа серий АФС, нерегулярным производством серий АФС или производством АФС с использованием аттестованного процесса, в который были внесены изменения. До завершения текущей аттестации серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства готовых лекарственных средств для их реализации на рынке на основании тщательного непрерывного контроля и проведения испытаний этих серий АФС. Этот вид аттестации может использоваться в том случае, если:. Число этих серий должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При проведении ретроспективной аттестации допускается использовать архивные образцы. Для проведения перспективной и текущей аттестации следует использовать не менее трех последовательно произведенных серии продукции надлежащего качества. Однако могут быть случаи, при которых для доказательства стабильности процесса могут потребоваться дополнительные производственные циклы например, сложные или длительные процессы производства АФС. При ретроспективных испытаниях для подтверждения стабильности процесса исследуют данные 10 — 30 последовательных серий продукции. При наличии обоснования это число может быть уменьшено. Параметры процесса, не связанные с качеством продукции например, расход энергии или срок использования оборудования , допускается не включать в процесс аттестации. Состав примесей качественный и количественный должен быть аналогичен или лучше состава примесей, установленного по предыдущим данным, или, где применимо, быть лучше состава примесей, установленного при разработке технологического процесса, или профиля примесей в сериях продукции, предназначенных для проведения клинических или токсикологических исследований. Повторная аттестация не требуется, если в систему или процесс не было внесено никаких существенных изменений и анализ качества продукции подтверждает, что эта система или процесс стабильно производят продукцию в соответствии с установленными требованиями. Обычно аттестацию методов очистки проводят в случаях, когда загрязнение или перенос материалов представляют наибольший риск для качества АФС. Например, на ранних стадиях производства может оказаться ненужной аттестация методов очистки оборудования, если все остатки удаляются последующими операциями очистки. Если на одном и том же оборудовании производятся различные АФС или промежуточные продукты, и очистка этого оборудования проводится одним и тем же способом, то для аттестации очистки может быть выбран репрезентативный образец промежуточного продукта или АФС. Этот выбор должен быть основан на свойствах растворимости вещества и трудности его очистки, а также на расчете допустимых предельных значений остатков на основе его активности, токсичности и стабильности. В методике также следует указать вид отбираемых проб, методы их отбора и маркировки. Используемые методы отбора проб должны позволять проводить количественное определение остатков на поверхности оборудования после его очистки. Для каждого метода следует определить его воспроизводимость. Предельные допустимые количества остатков должны быть реально достижимыми, проверяемыми и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельные допустимые уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической или физиологической активности АФС или ее наиболее опасного компонента. Чистоту оборудования можно контролировать аналитическими методами, а если это допускается, — путем визуального осмотра. В каждом конкретном случае следует подтвердить и оформить документально пригодность каждого применяемого аналитического метода. Объем исследований, выполняемых при аттестации аналитических методов, должен соответствовать целям анализа и стадии процесса производства АФС. В протоколах должны быть указаны причина, из-за которой было внесено изменение, и данные, подтверждающие, что точность и достоверность результатов, полученных после внесения этого изменения, соответствуют характеристикам аттестованного метода. При этом может проводиться классификация изменений для определения объема работ при аттестации. Изменения могут быть классифицированы например, как незначительные или существенные в зависимости от их характера и степени влияния, которые эти изменения могут оказать на данный процесс. Следует определить и обосновать, какие дополнительные испытания и аттестационные исследования необходимы для подтверждения возможности внесения изменений в аттестованный процесс. Эти промежуточные продукты и АФС могут быть вновь использованы в производстве или направлены на переработку в приведенном ниже порядке. Окончательное решение об использовании утилизации отклоненных материалов должно быть оформлено документально. Однако в том случае, если такие операции проводят при производстве большинства серий продукции, они должны быть включены в производство в качестве отдельной стадии принятого технологического процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что качество промежуточных продуктов и АФС не ухудшится вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ при дальнейшем протекании реакции. Для методик переработки может использоваться подход текущей аттестации. Это позволяет отработать методику и определить ожидаемые результаты. Допускается единичный выпуск серии переработанной продукции на основании отчета о ее производстве. Если для описания характеристик серии переработанной продукции недостаточно обычного набора аналитических методов, следует применять дополнительные методы. Протокол каждого возврата должен содержать:. Особое внимание должно быть уделено вопросам предотвращения перекрестного загрязнения и обеспечению прослеживаемости. Для этого следует иметь и хранить следующие документы:. Первичное предприятие-производитель может контактировать с уполномоченным органом непосредственно или через своих представителей. Соответствующей стороной должно быть проведено расследование рекламации или отзыва продукции, результаты которого должны быть оформлены документально. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны вести документацию по возвращенным АФС и промежуточным продуктам. Этот раздел нельзя отделить от общего содержания настоящего стандарта. Все требования, установленные в настоящем стандарте, остаются в силе. В случае, если это имеет значение, в данном разделе указываются эти различия. В целом уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, должен быть более строгим, чем контроль над классическими процессами ферментации. АФС, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С помощью технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые АФС с низкими молекулярными массами, например, антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за такими АФС должен соответствовать правилам, применяемым для классической ферментации. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии например, физико-химическая модификация , которые являются частью технологического процесса. Используемые исходные материалы питательные среды, компоненты буфера могут обеспечивать возможность роста микробных загрязнений. Так как настоящий стандарт начинается со стадии культивирования клеток ферментации , предыдущие стадии например, поддерживание банка клеток должны проводиться при наличии надлежащего внутрипроизводственного контроля. Настоящий стандарт описывает процесс культивирования ферментации клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в производстве. Критерии приемлемости качества и периодичность проведения контроля окружающей среды зависят от технологической стадии и условий производства открытая, закрытая или замкнутая система. Если первичная инокуляция, последующий перенос или добавки среды, буфер проводятся в открытых сосудах, для снижения риска заражения должны быть разработаны и применены соответствующие методы и проведен контроль. Следует также постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность для большинства культивируемых клеток и их продуктивность. В зависимости от типа процесса критические параметры могут изменяться, а в случае классической ферментации некоторые параметры можно не контролировать например, жизнеспособность клеток. Оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, дезинфицировано или стерилизовано. К ним относятся методики определения влияния загрязнения на продукцию, методы очистки оборудования и приведение оборудования в состояние готовности для дальнейшего использования. Посторонние микроорганизмы, обнаруженные в процессе ферментации, должны быть идентифицированы, а влияние их на качество продукции должно быть определено. При решении вопроса о судьбе произведенной продукции результаты таких оценок должны приниматься во внимание. Производство нескольких последовательных серий промежуточного продукта и АФС без промежуточной очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество. Открытая обработка должна проводиться в зонах, отделенных от других технологических операций и имеющих отдельную систему вентиляции. Если оборудование используют для разных стадий очистки, то перед повторным использованием оно должно быть очищено и дезинфицировано соответствующим образом. Следует предпринимать меры, предотвращающие перенос вирусов с предыдущих стадий например, через оборудование или окружающую среду. В настоящем разделе приведены специальные требования к этим АФС. Методы производства и контроля качества таких АФС должны быть достаточно гибкими для того, чтобы предусмотреть изменения, вносимые в них по мере получения новых знаний о технологическом процессе и продвижении лекарственного средства с доклинических стадий к клиническим стадиям исследований. Если разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой эта АФС производится для применения в лекарственном препарате, предназначенном для проведения клинических исследований, производители должны гарантировать, что производственные мощности, соответствующие методы производства и контроля обеспечивают необходимое качество этой АФС. Наличие аналитического паспорта поставщика достаточно для подтверждения качества материала, представляющего опасность. Эти документы должны включать в себя информацию об использовании технологических материалов, оборудовании, технологическом процессе и научных наблюдениях. Нет необходимости проводить изучение различия выходов продукции. В этот период разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки поверки и аттестации оборудования. Каждое изменение технологии производства, спецификаций или методик испытаний должно быть зарегистрировано установленным образом. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, положения Этот порядок должен обеспечивать хранение протоколов и документов в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство. Любое вещество или смесь веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, которые в процессе производства лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни или для воздействия на структуру или функцию организма. Документальное подтверждение того, что методика, процесс, оборудование, материал или система соответствуют заданным требованиям и их использование дает ожидаемые результаты. Уровень и тип например, патогенных или непатогенных микроорганизмов, которые могут присутствовать в сырье, исходных материалах АФС, промежуточных продуктах или АФС. Биологическая нагрузка не рассматривается как загрязнение, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не происходит обнаружения определенных патогенных микроорганизмов. Контроль, проводимый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям, по результатам которого могут корректироваться параметры технологического процесса. Материалы за исключением растворителей , используемые в качестве добавок при производстве промежуточного продукта или АФС, которые сами не участвуют в химической или биологической реакции например, порошок для фильтрования, активированный уголь и т. Количество или процент теоретического выхода материала, ожидаемый на любой соответствующей стадии производства, определяемый на основании данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях. Количество, которое было бы получено на любой соответствующей стадии производства, рассчитанное на основе количества используемого материала в предполагаемых условиях отсутствия любых потерь или ошибок при фактическом производстве. Дата прохождения материалом повторной проверки для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования. Нежелательное внесение примесей химического или микробиологического происхождения или постороннего материала в исходный материал, промежуточный продукт или АФС в ходе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования. Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования , который прямо или косвенно связан с производством промежуточного продукта или АФС. Сырье, промежуточный продукт или АФС, которые используются при производстве АФС и внедряются в структуру АФС в качестве существенного элемента. Исходный материал АФС может быть продуктом материалом , получаемым от одного или более поставщиков по контракту коммерческому соглашению , или материалом, производимым на самом предприятии. Статус материалов, изолированных физически или иным образом на время до вынесения решения об их выпуске или отклонении. Проведение проверок или испытаний на соответствие требованиям спецификаций. Числовые предельные значения, диапазоны или другие критерии, применяемые для приемки результатов испытаний. Стадии технологического процесса, требования к испытаниям, существенным параметрам или условиям, которые следует задать и контролировать для обеспечения соответствия АФС требованиям спецификации. Дозированная форма лекарственного средства в первичной окончательной упаковке, предназначенной для продажи. Сырье исходные материалы, реактивы, растворители , технологические добавки, промежуточные продукты, АФС, упаковочные и печатные материалы. Остаточная жидкость после процессов кристаллизации и выделения. Документально оформленный план, устанавливающий порядок аттестации испытаний и определяющий критерии приемлемости. П р и м е ч а н и е — Например, методика аттестации испытаний технологического процесса, конкретно определяющая технологическое оборудование, критические технологические параметры рабочие диапазоны , характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые должны быть собраны, количество циклов аттестации испытаний и приемлемые результаты испытаний. По номеру серии может быть прослежен весь процесс производства серии АФС и ее реализации. Общая совокупность организационных мероприятий, проводимых с целью обеспечения требуемого качества всех АФС и поддерживания систем качества на должном уровне. Служба отдел качества quality unit s: Организационное подразделение, независимое от производства, которое несет ответственность за обеспечение и контроль качества, представляющее собой отделы контроля и обеспечения качества либо одно лицо или группу, в зависимости от размера и структуры организации. Отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта. Загрязнение материала или продукта другим материалом или продуктом. Обработка промежуточного продукта или АФС, не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций, с помощью одной или нескольких технологических стадий, отличающихся от установленного технологического процесса, с целью получения промежуточного продукта или АФС приемлемого качества например, перекристаллизация с другим растворителем. Повторное введение промежуточного продукта или АФС в т. Продолжение технологической стадии после того как внутрипроизводственный контроль показал, что она еще не завершена, считается частью текущего процесса производства и не рассматривается как повторная обработка. Производитель, выполняющий некоторые производственные операции от имени первоначального производителя. Компонент, присутствующий в промежуточном продукте или АФС, который является нежелательным для этого продукта. Операции и виды контроля, связанные с закупкой исходных материалов, их приемкой, обработкой, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой АФС. Материал, получаемый на стадиях производства АФС, который претерпевает дальнейшие молекулярные изменения или очистку до того, как он может считаться АФС. Промежуточные продукты могут не выделяться в качестве чистых продуктов. П р и м е ч а н и е — Настоящий стандарт распространяется только на промежуточные продукты, производство которых начинается со стадии, являющейся, по документам производителя, началом производства АФС. Неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве носителя для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточного продукта или АФС. Определенное количество материалов, произведенных в одном или нескольких технологических процессах так, что их можно считать однородными в рамках установленных пределов. При непрерывном производстве понятие серии может относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. Размер серии может быть установлен по фиксированному количеству продукции либо по количеству продукции, производимой за установленный период времени. Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля. Подпись лица, выполняющего конкретное действие или обзор, в виде сокращенной или полной фамилии и инициалов, сделанной от руки, личной печати или авторизованной и защищенной электронной подписи. Описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в АФС. Перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, устанавливающие числовые границы, диапазоны или другие критерии для указанных испытаний. Спецификация устанавливает критерии, которым должен соответствовать материал для того, чтобы его можно было применять по назначению. Материал соответствует требованиям спецификации, если при испытаниях по принятым аналитическим методам он удовлетворяет установленным критериям приемлемости. Исходные материалы, реактивы и растворители, предназначенные для изготовления промежуточного продукта или АФС. Операции, включающие в себя приемку исходных материалов, их обработку, упаковку и получение готовой АФС. Любой материал, предназначенный для защиты промежуточного продукта или АФС при хранении и транспортировании. Вещество установленного качества и чистоты по результатам сравнения с первичным эталонным стандартом, используемое в качестве стандарта сравнения для текущих лабораторных анализов. Вещество, признанное подлинным материалом высокой степени чистоты по результатам обширных аналитических испытаний. Этот стандарт может быть: Производство стерильных лекарственных средств. К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации испытаниям. Контроль завершающей стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции. П р и м е ч а н и е — Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. Эти требования приведены в других нормативных документах стандартах ЕН, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др. В чистых помещениях зонах должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности. Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении зоне с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами. Для обеспечения соответствия чистых помещений чистых зон требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии. Оснащенное состояние — состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует. Эксплуатируемое состояние — состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала. Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений. Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:. А — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Поддерживание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации испытаниях. В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;. В — зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;. С и D — чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции. Классификация чистых помещений и чистых зон. Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации испытании и порядок текущего контроля различны. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждой зоны приведена в таблице. Максимально допустимое число частиц в 1 м 3 воздуха, при размере частиц, равном или большем. Зоне В в оснащенном состоянии соответствует класс 5 ИСО для обоих значений пороговых размеров частиц. Зоне С оснащенное и эксплуатируемое состояние соответствуют классы чистоты 7 ИСО и 8 ИСО соответственно. Зоне D оснащенное состояние соответствует класс чистоты 8 ИСО. Для целей классификации ГОСТ ИСО устанавливает методику определения минимального числа точек отбора проб и объема пробы в зависимости от предельно допустимой концентрации частиц с наибольшим пороговым размером и методы оценки полученных данных. При счете частиц в однонаправленном потоке воздуха следует применять изокинетические пробоотборники. Указания по проведению испытаний для подтверждения непрерывного соответствия заданному классу чистоты приведены в ГОСТ Р ИСО Текущий контроль чистых помещений и чистых зон. В этих случаях контроль при подготовке оборудования следует проводить до появления риска. Контроль следует также проводить при имитации процесса. Периодичность контроля зон А и объем проб должны быть такими, чтобы выявить все вмешательства и любые нарушения в работе. При превышении значений пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги. Актуальность контроля концентрации частиц зависит от эффективности разделения смежных зон А и В. Периодичность контроля и объем проб в зонах В должны быть такими, чтобы обнаружить любое изменение уровней загрязнения и любое нарушение в работе. При превышении пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги. При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц. При использовании систем с удаленными точками отбора проб следует учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц на стенки трубок. При выборе системы контроля следует также учитывать риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных фармацевтических препаратов. Объем проб при текущем контроле может отличаться от объема проб при аттестации чистых помещений и чистых зон. Однако если счетчик повторно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность загрязнения, что требует расследования. Такие события могут являться ранним предупреждением об отказе системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил выполнения монтажа, пуско-наладочных работ или эксплуатации. Требования и пределы предупреждения и тревоги зависят от особенностей операций, но следует обеспечивать соответствие рекомендуемому значению времени восстановления. Обеспечение требований к этим параметрам не должно влиять на выполнение требований к чистоте. Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены в таблицах разделы 28— Примеры операций для продукции, подлежащей финишной стерилизации разделы 28— Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения. Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения. Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции и выдаче разрешения на ее выпуск. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала. Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации испытаний оборудования, выполнения очистки и дезинфекции. Рекомендуемые предельные значения микробного загрязнения а. Седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч ь. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды. В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки повреждения , вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: Изолятор предназначен для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного ламинарного потока воздуха. Эту среду следует контролировать, и для асептического производства она должна соответствовать, по крайней мере, зоне D. Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического комплекса. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии — только по микроорганизмам. Продукты, подлежащие финишной стерилизации. При повышенном риске загрязнения микроорганизмами например, когда продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов, или он должен храниться в течение длительного времени до стерилизации, или процесс проводят, в основном, в незакрытом оборудовании технологические операции следует проводить в зоне С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, проводить в зоне С. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А, находящейся в зоне В. Если фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне А, находящейся в зоне В. Это особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон. Следует обратить особое внимание на инструктаж и контроль за работниками, не прошедшими обучения, но которым необходимо входить в чистую зону например, лицам, занятым в строительстве или техническом обслуживании. Персонал, занятый в производстве стерильных препаратов, должен знать порядок оповещения руководства службы качества о любых факторах, которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверх допустимой нормы как по количеству, так и по разновидностям. Следует организовать контроль состояния здоровья персонала. Решение о мерах в отношении персонала, который может стать источником микробного загрязнения, должно приниматься специально назначенным лицом. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений. Борода при ее наличии также должна быть закрыта специальной маской. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне. Борода и усы при их наличии также должны быть закрыты. Следует носить костюм комбинезон или куртка — брюки , плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокон или частиц. Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные или дезинфицированные бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды — в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокон или частиц и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой стерилизованной или прошедшей необходимую обработку на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену. Эти операции следует выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные участки для подготовки такой одежды прачечные. При неправильной подготовке одежды могут повреждаться волокна ткани и увеличивается риск отделения частиц. Количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть минимальным. Конструкция дверей должна предусматривать отсутствие труднодоступных для очистки мест. По этой причине применение раздвижных дверей может быть нежелательным. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой воронкой. При удалении стоков в чистых помещениях более низких классов следует предусматривать трапы гидрозатворы для предотвращения обратного потока. Они должны обеспечивать физическое разделение различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами, и эффективное обтекание помещений потоком отфильтрованного воздуха. Зона перед выходом из комнаты помещения для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые зоны и выхода из них целесообразно иметь отдельные комнаты помещения для переодевания. Устройства для мытья рук следует, как правило, устанавливать только в передней части комнаты помещения для переодевания. Соседние помещения различных классов должны иметь перепад давления 10 — 15 Па рекомендуемый диапазон. Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т. При работе с некоторыми материалами патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка удаляемого воздуха. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или документировать иным способом. В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки оборудования насколько это возможно. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке. При проведении дезинфекции не следует ограничиваться применением только одного дезинфицирующего средства. Для обнаружения устойчивых штаммов микроорганизмов в помещении следует проводить регулярный контроль. Растворы должны находиться в предварительно обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение определенного периода времени. В зонах А и В следует применять только стерильные моющие и дезинфицирующие средства. Операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть проведены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами. При выборе питательной среды следует учитывать вид лекарственной формы и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации. В дальнейшем следует повторять испытания через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, испытания с использованием питательных сред следует повторять два раза в год для каждой смены операторов и каждого процесса. Для малых серий число первичных упаковок с питательной средой должно быть, как минимум, равно размеру серии продукции. Испытания проводятся с целью проверки отсутствия роста микроорганизмов, при этом должны выполняться следующие условия:. При обнаружении значительной микробной контаминации следует рассмотреть их возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний с наполнением питательными средами. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий. Учитывая специфику применяемой технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные условия по температуре и влажности. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля. Длительность этих интервалов должна определяться с учетом условий хранения. Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с учетом состава продукта и установленного порядка хранения. Следует установить предельные значения загрязнения материала продукта непосредственно перед стерилизацией, которые зависят от эффективности применяемого метода стерилизации. Уровень исходного загрязнения следует определять для каждой серии продукции как для асептического производства, так и для производства продукции, подлежащей финишной стерилизации. Если для процесса стерилизации продукции, подлежащей финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры с запасом — overkill , то проверки исходного загрязнения могут проводиться периодически в соответствии с графиком проверок. При выпуске продукции по параметрам следует проверять исходное загрязнение для каждой серии продукции, включив ее в систему внутрипроизводственного контроля. При необходимости следует проводить испытания на пирогенность. Все растворы особенно инфузионные растворы больших объемов подлежат фильтрованию через фильтры, удерживающие микроорганизмы и устанавливаемые, по возможности, непосредственно перед наполнением. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы. Ее результаты должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование. Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Фармакопее 8 или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье. Соответствие процесса установленным требованиям следует подтверждать через определенные интервалы времени согласно графику не менее чем один раз в год или после любых существенных изменений оборудования. Протоколы всех испытаний следует хранить. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться в соответствии с инструкциями изготовителя, а их качество должно контролироваться с помощью методов позитивного контроля. При использовании биологических индикаторов следует предусмотреть меры, исключающие возможность микробиологического загрязнения от самих биологических индикаторов. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукта или компонентов должна быть четкая этикетка с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия или подсерия процесс стерилизации или нет, можно использовать такие индикаторы, как автоклавная лента, но они не дают надежного подтверждения того, что серия действительно стерильна. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемой загрузки. Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, вступающие в контакт с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть аттестованы, чтобы гарантировать их соответствие критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и контролироваться оператором. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то следует достаточно часто проводить проверки камеры на герметичность. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности НЕРА-фильтр. Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то при аттестации испытаниях следует проводить проверку на наличие эндотоксинов. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению. В связи с этим данный метод допускается только для экспериментального подтверждения отсутствия его отрицательного влияния на продукт. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые определяют количественное значение поглощенной дозы непосредственно в продукции. Для каждой загрузки в стерилизуемой продукции должно находиться достаточное количество дозиметров, расположенных таким образом, чтобы в облучаемой зоне всегда находился дозиметр. Полимерные дозиметры можно применять только в течение установленного срока действия калибровки с измерением их оптической плотности в течение короткого времени после облучения. На каждой упаковке должны быть нанесены чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различить упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение. При проведении аттестации испытаний следует показать, что процесс стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продукции или материала. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал например, в кристаллы или лио-филизированный белок. На процесс стерилизации оксидом этилена могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного материала. Требуемое для этого время должно быть, по возможности, минимальным. Полученная информация должна быть оформлена документально и входить составной частью в протокол на серию готовой продукции. Давление и температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию готовой продукции. Этот процесс подлежит аттестации испытаниям. Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в окончательной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной упаковке невозможна, то перед наполнением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную окончательную упаковку их следует пропустить через стерильные фильтры с номинальным размером пор не более 0,22 мкм или с эквивалентными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По возможности процесс фильтрации следует дополнять термической обработкой. Окончательную стерилизующую фильтрацию продукции следует проводить как можно ближе к месту наполнения. При аттестации следует определять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давления на фильтре. Любые значительные отклонения в процессе производства от аттестованных показателей следует регистрировать и анализировать. Результаты этих проверок должны быть включены в протоколы на серию продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени. Завершающие операции по приготовлению стерильной продукции. В других случаях контроль целостности продукции должен проводиться установленными методами. В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой следует выполнять как можно раньше. В последнем случае флаконы должны быть защищены зоной А до границы асептической зоны. Затем укупоренные пробкой флаконы должны быть защищены воздушной средой, соответствующей зоне А, до обжима колпачка. Если для обжима требуется вмешательство человека, следует предусмотреть меры, исключающие его прямой контакт с флаконами и сводящие к минимуму возможность внесения микробных загрязнений. Визуальный контроль следует проводить при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках. В ходе визуального контроля продукции рекомендуется достаточно часто организовывать перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо аттестовать; состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально. Проверка стерильности продукции должна быть аттестована для продукции каждого вида. Качество биологических лекарственных средств и порядок их контроля во многом определяются технологией производства, от которой в значительной степени зависит отнесение биологических лекарственных средств к тому или иному виду. В данном приложении рассматриваются следующие биологические лекарственные средства медицинские биологические препараты:. К таким медицинским биологическим препаратам относятся: К продуктам, указанным в перечислении а , применимы не все требования настоящего приложения. П р и м е ч а н и е — При подготовке настоящего стандарта были учтены общие требования, предъявляемые Всемирной организацией здравоохранения ВОЗ к организации производства и контрольным лабораториям. В настоящем стандарте не приведены требования к специфическим видам биологических препаратов. Требования к ним установлены в специальных нормативных документах. Производство медицинских биологических препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. При производстве и контроле медицинской биологической продукции необходимо принимать специальные меры предосторожности. В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся с использованием химических и физических методов, обеспечивающих высокую степень стабильности, производство медицинских биологических препаратов связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы характеризуются вариабельностью, что приводит к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами по себе являются субстратами для роста микроорганизмов. Контроль медицинских биологических препаратов включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности, чем физико-химические аналитические методы. Поэтому при производстве медицинских биологических препаратов особое значение имеют методы внутрипроизводственного контроля. Сотрудники должны иметь достаточную подготовку в области личной гигиены и микробиологии. Все сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными в том числе и контролеры , должны, по мере необходимости, проходить вакцинацию, а также регулярное медицинское обследование. Помимо очевидной необходимости защиты персонала от инфицирующих агентов, сильнодействующих токсинов или аллергенов, следует предотвращать загрязнение серии продукции инфицирующими агентами. Как правило, допуск посторонних лиц в производственные зоны должен быть строго ограничен. В производстве вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверки иммунного статуса или рентгенографическое обследование грудной клетки. Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, в том числе смену одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестного загрязнения, определяется видом продукта и параметрами используемого оборудования. Для убитых вакцин и анатоксинов такое параллельное производство возможно только после инактивации культуры или после ее детоксикации. Для предотвращения распространения загрязнения за пределы специальных зон, подвергаемых воздействию патогенов, в этих зонах следует создавать отрицательный перепад давления. Боксы с отрицательным перепадом давления, используемые для работы с патогенами в асептических условиях, следует окружать стерильными зонами с избыточным давлением. Как правило, не следует применять рециркуляцию воздуха из зон, в которых проводятся работы с живыми патогенными микроорганизмами за исключением обоснованных случаев. Эти методы должны быть аттестованы испытаны. Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилизации паром. Фильтры должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть определен в процессе аттестации испытаний. Животные используются также для контроля качества большинства сывороток и вакцин, например, мыши вакцина против коклюша , кролики для проведения испытаний на пирогенность , морские свинки БЦЖ вакцина. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для производства и контроля качества медицинских биологических препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля качества. Состояние здоровья животных, которые служат источниками исходных материалов или используются для контроля качества продукции и проведения испытаний на безопасность, должно контролироваться, а результаты контроля фиксироваться в документации. Для персонала, занятого в этих зонах, должны быть предусмотрены комнаты для переодевания и соответствующая рабочая одежда. Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний. В таких случаях разрешение на выпуск серии готовой продукции зависит от положительных результатов испытаний исходных материалов. Для инактивации биологических материалов могут использоваться другие допустимые методы например, обработка ионизирующим излучением. Система посевных материалов и банков клеток. Масштабирование процесса не должно изменять это фундаментальное соотношение. В дальнейшем их пригодность должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последовательных серий продукции. Посевные материалы и банки клеток следует создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их загрязнения или изменения был минимальным. При создании посевного материала и банка клеток не допускается одновременная работа в одной зоне или одним и тем же персоналом с другими живыми или инфицирующими материалами например, вирусами, линиями или штаммами клеток. Емкости, предназначенные для их хранения, должны быть герметичными, четко маркированными и храниться при необходимой температуре. Необходимо тщательно вести документальный учет хранящихся емкостей. В холодильных установках температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом — контролировать соответствующим образом. Все отклонения параметров хранения за установленные границы и вытекающие из этого корректирующие действия должны быть оформлены в виде протокола. Доступ к хранящимся посевным материалам и банкам клеток следует контролировать. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы исключалась возможность их подмены или перекрестного загрязнения. Рекомендуется разделять посевные материалы и банки клеток, и разные части хранить отдельно во избежание их потери. Емкость, однажды взятую из хранилища, не допускается возвращать в хранилище повторно. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов. При подаче в ферментаторы газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т. Между сериями продукции это оборудование должно проходить стерилизацию или дезинфекцию. Не рекомендуется использовать одно и тоже оборудование на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок. Контрольные операции, имеющие решающее значение для качества продукции например, отсутствие вирусов , но которые не могут быть проведены на готовой продукции, следует проводить на соответствующих промежуточных стадиях производства. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию продукции. Производство радиофармацевтических препаратов должно быть организовано в соответствии с Правилами производства и контроля качества лекарственных средств GMP части I и II настоящего стандарта. Данное приложение устанавливает требования, специфические для производства радиофармацевтических препаратов. При применении радиофармацевтических препаратов в диагностических и терапевтических целях должна быть обеспечена возможность участия специалиста по медицинской физике и выполнены другие требования. При применении этих методов следует показать, что они обеспечивают уровень качества, эквивалентный, по крайней мере, требованиям данного приложения. Уровень риска зависит от типа излучения, энергии излучения и периода полураспада радионуклидов. Особое внимание следует уделить предотвращению перекрестного загрязнения, наличию остатков радиоактивных материалов и удалению отходов. В этом случае в специальной инструкции должен быть четко и подробно определен порядок выпуска препаратов, включая ответственность персонала и требования к непрерывной оценке эффективности системы обеспечения качества. Следует выполнять требования настоящего стандарта. Части II и I по мере приближения стадии производства к готовому продукту и соответствующие приложения. Радиофармацев-тические препараты Радиофармацев-тические препараты для ПЭТ. Продукция реакторов и циклотронов. Переработка, формирование, упаковывание наполнение, фасование. Асептическое производство или финишная стерилизация. Но в данном случае предъявляется дополнительное требование по защите персонала от ионизирующего излучения. В этих условиях система обеспечения качества приобретает исключительно важное значение. Персонал, занятый в производстве, контроле качества и выпуске радиофарма-цевтических препаратов, должен пройти специальное обучение, связанное с особенностями этих препаратов. Уполномоченное лицо несет полную ответственность за выпуск радиофармацевтических препаратов. Служба обеспечения качества должна рассматривать и давать разрешение на проведение работ, связанных с исследованиями, для того чтобы исключить их опасное влияние на производство. Все технологические операции должны выполняться в специальных помещениях и на специальном оборудовании, предназначенном для производства радиофармацевтических препаратов. Везде, где это возможно, следует использовать закрытое или изолированное оборудование. При использовании открытого оборудования следует принять меры по сведению риска загрязнений к минимуму. При оценке риска следует показать, что чистота окружающей среды удовлетворяет требованиям, предъявляемым к типу выпускаемой продукции. Порядок проведения контроля устанавливается при аттестации в эксплуатируемом состоянии. Эти работы должны выполняться подготовленным персоналом, а факт их проведения и полученные результаты должны оформляться документально. Следует организовать контроль радиоактивных загрязнений непосредственно с помощью дозиметров или косвенно методом смывов. В вытяжных системах должна быть предусмотрена защита от загрязнения окружающей среды радиоактивными частицами и газами. В контролируемых зонах должна быть предусмотрена защита от загрязнения частицами и микроорганизмами. В то же время следует защитить продукт от загрязнений из окружающей среды. Это может быть достигнуто за счет применения барьерной технологии и воздушных шлюзов. Требования к чистоте помещений зависят от того, к какой группе относится препарат. Требования к чистоте рабочих зон, в которых продукт или первичная упаковка может находиться в контакте с окружающим воздухом, приведены в приложении 1 к настоящему стандарту. В горячие камеры, находящиеся в закрытом состоянии, должен подаваться воздух с высокой степенью чистоты. Асептические операции должны выполняться в зоне А. Спецификации также разрабатываются на критические материалы и компоненты вспомогательные вещества, уплотнения, наборы для стерилизующей фильтрации и др. Новые процессы подлежат перспективной аттестации. При этом следует определить допустимые предельные значения изменений параметров, необходимые для стабильного производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для визуального контроля наполненных флаконов. Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических препаратов может быть выполнено в два и более этапов до и после завершения аналитического контроля в полном объеме:. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования препарата, то уполномоченному лицу следует оформить разрешение на выпуск препарата условно до его использования и окончательно оформить разрешение на выпуск препарата после получения всех результатов контроля. Срок годности препарата должен быть четко указан. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, должны быть проведены как можно быстрее. Если предусмотрена переработка материала, то она должна выполняться по инструкции. Готовая продукция должна соответствовать установленным требованиям, что должно быть подтверждено до ее выпуска. Не допускается переработка возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами. Такие случаи должны быть расследованы с разработкой плана мероприятий по их предупреждению и документальным оформлением. Это следует выполнять в порядке, обеспечивающем прослеживаемость всех действий. При выборе и утверждении поставщика следует убедиться в том, что поставляемые им материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходные и упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов должны приобретаться только у утвержденных поставщиков. Контрольные и архивные образцы. Этот срок может быть сокращен, если в спецификации на материал указан более короткий период стабильности. Приготовление радиомеченного набора радионуклидом, эллюированным из генераторов или радиоактивными предшественниками в лечебном учреждении. Наборы, генераторы и радиоактивные предшественники должны быть зарегистрированы в установленном порядке, а предприятия-производители должны иметь лицензию на выпуск данной продукции. Изготовление, контроль качества, выпуск и доставка радиофармацевтичес-ких препаратов, полученных из активной субстанции и других исходных материалов. Защищенное экранированное рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами. Горячая камера не обязательно должна быть изолятором. Производство лекарственных средств для животных кроме иммунных лекарственных средств. Настоящее приложение относится ко всем лекарственным средствам для животных, за исключением иммунных лекарственных средств производство которых рассматривается в приложении 5 к настоящему стандарту и лекарственных кормов. Производство добавок к лекарственным кормам. В настоящем приложении использованы следующие термины:. Любая смесь лекарственных средств для животных и кормов, выпускаемая в готовом виде, предназначенная для кормления животных без дальнейшей обработки, которая рассматривается как лекарственное средство благодаря своим лечебным или профилактическим свойствам. Любые лекарственные средства для животных, приготовленные заранее для последующего использования в производстве лекарственных кормов. Помещения для производства добавок следует проектировать, оборудовать и эксплуатировать таким образом, чтобы свести к минимуму опасность проникания насекомых и грызунов Часть I, 3. С целью борьбы с ними следует проводить регулярную обработку помещений. Наряду с использованием такого оборудования следует проводить тщательную и регулярную очистку производственных помещений. В противном случае эти специализированные помещения следует окружить буферными зонами, чтобы опасность загрязнения других производственных зон была минимальной. Производство препаратов против эктопаразитов. Такие зоны не предназначены для производства других видов лекарственных средств для животных. Следует принять меры по обеспечению безопасного хранения препаратов для животных в соответствии с требованиями настоящего стандарта. Производство лекарственных средств для животных, содержащих пенициллины. Зарегистрированные случаи гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими токсичными веществами например, ионофорными антибиотиками для лошадей. Такие препараты рекомендуется производить в специально предназначенных изолированных помещениях Часть I, 3. Однако необходимо принять все необходимые меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению безопасности персонала в соответствии с требованиями настоящего стандарта. При использовании общих помещений производство продукции, содержащей пенициллины, должно быть организовано по принципам разделенных во времени циклов производства и должно сопровождаться аттестованными методиками деконтаминации и очистки. Хранение образцов часть I, 1. Однако производитель должен обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой серии продукции в соответствии с требованиями настоящего стандарта. Стерильные лекарственные средства для животных. Производство иммунных лекарственных средств для животных. Производство иммунных лекарственных средств для животных имеет ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при организации системы обеспечения качества. Из-за большого количества видов животных и сопутствующих патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме производства. В связи с этим производство обычно организуется по принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого производства стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации и т. Большое внимание следует уделять защите окружающей среды, особенно при использовании патогенных или экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов, патогенных для человека, особенно тщательно следует защищать работающий персонал. С учетом этих факторов, а также нестабильности свойств, характерной для иммунных препаратов, и относительно низкой эффективности проводимых испытаний в частности, при контроле качества готовой продукции , система обеспечения качества приобретает особенно важное значение. При производстве иммунных лекарственных средств для животных особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех требований, изложенных в части I настоящего стандарта и данном приложении. Следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых в ходе контроля различных аспектов производства оборудование, помещения, продукция и т. Решения и действия, предпринятые на основании этой оценки, должны быть оформлены документально. При использовании микроорганизмов, известных как возбудители болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с этими микроорганизмами или экспериментальными животными. В случае необходимости персоналу должны быть сделаны прививки соответствующими вакцинами, и он должен проходить медицинское обследование. В зависимости от вида микроорганизмов к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны. Для предотвращения прямого загрязнения, вызываемого персоналом, предусматривается выполнение ряда мер и инструкций, включающих в себя использование защитной одежды на различных стадиях технологического процесса. Для предотвращения перекрестного загрязнения персонал не должен перемещаться из одной зоны в другую без соблюдения правил, исключающих риск переноса загрязнения. Эти правила должны быть изложены в инструкции. В течение рабочего времени персонал не должен переходить из зон, где возможно загрязнение живыми микроорганизмами или содержатся животные, в помещения, где работают с другими продуктами или микроорганизмами. Если таких перемещений избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен следовать четко установленным методикам деконтаминации, в т. Принято считать, что персонал не сталкивается с риском загрязнения при входе в изолированную зону для проверки культур, находящихся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 ч не велись работы с открытыми микроорганизмами за исключением работы с экзотическими микроорганизмами. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности микроорганизмов и от того, были ли они классифицированы как экзотические. Чистые зоны следует также использовать при работе с неинфицированными клетками, выделенными из многоклеточных организмов, и в некоторых случаях при работе со средами, прошедшими стерилизующую фильтрацию. Степень изоляции зависит от патогенности данного вида микроорганизмов и от того, был ли он классифицирован как экзотический. При выполнении диагностических операций существует риск загрязнения высокопатогенными микроорганизмами. Уровень изоляции должен соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может потребоваться также в случаях, когда контроль качества и другие операции проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий. При проектировании этих помещений следует предусматривать:. Воздух должен удаляться через НЕРА-фильтры. Не допускается рециркуляция воздуха в ту же зону, за исключением случаев его дополнительной очистки НЕРА-фильтрами обычно это условие выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные НЕРА-фильтры, которые используются для этой зоны. Поступление воздуха из одной зоны в другую допускается в том случае, если вытяжной воздух проходит через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом должны быть предусмотрены непрерывный контроль целостности первого фильтра и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в случае повреждения этого фильтра;. При этом рециркуляция воздуха между производственными зонами не допускается;. Твердые отходы, в т. Контаминированные фильтры необходимо удалять безопасным способом;. Схема перепада давления воздуха должна предотвращать движение воздуха между рабочей зоной и окружающей средой, а также риск загрязнения одежды, используемой вне рабочей зоны;. Размер шлюза должен позволять проводить эффективную деконтаминацию поверхности перемещаемых материалов. Рекомендуется устанавливать на двери шлюза таймер, позволяющий контролировать время, достаточное для проведения эффективной деконтаминации;. В комнаты для переодевания следует подавать очищенный воздух того же качества, что и для производственных зон. Они должны быть оборудованы системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Воздушные шлюзы для передачи материалов должны, как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами. Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами животного происхождения. Допускается сборка соединений под локальным однонаправленным ламинарным потоком воздуха при условии, что их количество ограничено, используются соответствующие асептические методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти аттестацию испытания для всех используемых микроорганизмов. В пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные биореакторы только при отсутствии риска случайного перекрестного загрязнения. Работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые требования изоляции, должна выполняться только в специально выделенных зонах. Помещения, где содержатся животные, используемые для контроля качества продукции в т. Режим доступа в производственные зоны должен быть установлен в специальной инструкции. Эти данные должны включать в себя планы помещений, их экспликацию, пояснительную записку и другие материалы, входящие в проект производства, позволяющие установить назначение и условия использования всех помещений, а также виды биологических агентов, с которыми проводится работа. Потоки людей и продукции также должны быть четко обозначены. Необходимо указать виды животных, содержащихся в вивариях или других помещениях, а также виды работ, выполняемых вблизи производственного участка. Следует указать, между какими помещениями предусмотрен контроль перепада давления с помощью датчиков индикаторов. Перед вводом в эксплуатацию оборудования его следует аттестовать, а затем организовать его техническое обслуживание и проведение повторной аттестации. Вводы и выводы газов должны быть защищены так, чтобы обеспечивать нужную степень изоляции, например, путем использования стерилизующих гидрофобных фильтров. Для подачи или удаления материалов следует использовать стерилизуемую закрытую систему либо условия ламинарного потока воздуха. Другие методы применимы в том случае, если оборудование не допускает стерилизацию паром. Важно не пропустить при обработке такие виды оборудования, как центрифуги и водяные бани. Оборудование, используемое для очистки, разделения или концентрирования, должно, как минимум, стерилизоваться или дезинфицироваться при переходе от одного вида продукта к другому. Необходимо исследовать влияние методов стерилизации на эффективность и аттестационный статус оборудования с целью определения срока его эксплуатации. Все методы стерилизации должны быть аттестованы. Трубопроводы, клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их назначением. Для упаковок с инфекционными и неинфекционными материалами, а также, как правило, для различных организмов и клеток следует использовать отдельные инкубаторы. Содержание в одном инкубаторе более одного типа организмов или типа клеток допускается только в случае принятия необходимых мер по герметизации, поверхностной деконтаминации и разделению упаковок. Сосуды с культурами должны быть промаркированы индивидуально. Очистка и дезинфекция этих сосудов и инкубаторов могут быть затруднены и требовать особого внимания. Конструкция и порядок эксплуатации оборудования, используемого для хранения биологических агентов или продуктов, должны исключать любое возможное перепутывание. Все хранящиеся образцы должны иметь четкую и однозначную маркировку и находиться в контейнерах, защищенных от утечки. Резервные посевные культуры клеток и организмов должны храниться в специально предназначенном оборудовании. Во избежание отказов совместно с анализом регистрируемых данных следует организовать систему профилактического обслуживания. Операции по разгрузке лиофильной сушильной установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при использовании лиофильных сушильных установок, открывающихся с одной стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми организмами. Двусторонние лиофильные сушильные установки должны стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не открываются в чистую зону. Стерилизация лиофильных сушильных установок должна проводиться в соответствии с пунктом 24 данного приложения. В случае организации работ по принципу отдельных циклов производства их следует стерилизовать, по крайней мере, после каждого цикла. Животные и помещения для их содержания виварии. Их проекты должны быть выполнены с соблюдением необходимых требований. Правила обращения с некоторыми видами животных приведены в специальных руководствах. В связи с этим необходим тщательный подход к методам и оборудованию, используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также к их аттестации испытаниям. Особое внимание следует обратить на исходные материалы, среды культивирования и посевной материал. Спецификации должны содержать данные о поставщике, методе производства, его месте расположения и видах животных, из которых извлекаются эти исходные материалы, а также способы их контроля. Особенную роль играют микробиологические методы контроля. Если проведение испытаний занимает много времени например, яйца эмбрионы безлейкозных линий птиц , может возникнуть необходимость обработки исходных материалов до получения результатов аналитических испытаний. В этих случаях получение разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходных материалов. Допускается использовать и другие аттестованные методы, например, ионизирующее излучение. Предпочтительным является метод тепловой обработки. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны быть стерильными. Посевные материалы и банки клеток должны создаваться, содержаться и использоваться таким образом, чтобы снизить до минимума риск загрязнения или любого изменения. При создании посевных материалов или банков клеток не допускается одновременная работа в той же зоне или тем же персоналом с другими живыми или инфекционными материалами например, вирусами или клеточными линиями. Необходимо иметь доказательства стабильности и воспроизводимости посевных материалов и клеток. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и храниться при требуемой температуре. Условия хранения должны контролироваться. Необходимо вести тщательный учет каждой единицы хранения. Работа должна проводиться под контролем ответственного лица. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы не допускать перепутывания или перекрестного загрязнения. Желательно разделять посевные материалы и банки клеток на части и хранить их в различных местах, чтобы уменьшить опасность полной потери. Для каждого типа микроорганизмов следует использовать аттестованные методы деконтаминации. При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов, этот процесс может быть аттестован только для одного из них, если данные о существенном различии их устойчивости к воздействию используемого агента отсутствуют. Если это невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в однонаправленном ламинарном потоке воздуха. При добавлении культур необходимо тщательно проверять правильность соединения сосудов. В других случаях допускается химическая дезинфекция входных отверстий и защита соединений под ламинарным потоком воздуха. Особую проблему может вызывать ведение документации на серию продукции.
Задачи, основные принципы и правила проведения работ по государственной стандартизации в Российской Федерации установлены ГОСТ Р 1. Основные положения" и ГОСТ Р 1. Порядок разработки государственных стандартов". В мировой практике одним из важнейших документов, определяющим требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных, являются "Правила производства лекарственных средств" - "Good Manufacturing Practice for Medicinal Products GMP ". Они направлены на обеспечение высокого уровня качества и безопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекарственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой составом , не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности. Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции и проведению анализов по контрактам, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций. Настоящий стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных. Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств Приложения 1 - Стандарт не распространяется на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств, требования к которым приведены в других нормативных документах. Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы. Для достижения этой цели на предприятии на основе настоящего стандарта Правил GMP должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию контроля качества. Следует документально оформить в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организовать контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается, в первую очередь, на руководителей и Уполномоченных лиц. Основные принципы обеспечения качества, Правил GMP и контроля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств. Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов. Система обеспечения качества система качества при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:. Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий. На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям. Контроль промежуточной продукции и технологического процесса внутрипроизводственный контроль , аттестация валидация процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме. Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям методикам. Реализация лекарственных средств до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями. Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности. I Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них. II Следует проводить аттестацию валидацию критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс. III Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в т. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме. VII Протоколы на серию, в т. VIII Порядок реализации оптовой продажи продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества. X Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям. II Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества. V Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована. VI Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований. VII Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения Уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье. VIII Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок. Организация и функционирование производства и системы обеспечения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены каждым сотрудником. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта Правил GMP , относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в необходимом объеме, в т. Должностные обязанности отдельного сотрудника не должны быть слишком объемными и способствующими его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны обладать достаточными полномочиями для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить дублирование ответственности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта. Руководители производства и службы отдела контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в 2. Квалификация Уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия - производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус Уполномоченного лица. I Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества. II Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения. III Контроль за рассмотрением и подписанием всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества. IV Контроль за работой своего подразделения, содержанием помещений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования. I Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции. IV Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества. V Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее:. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы отдела контроля качества. Протоколы обучения должны храниться на предприятии. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль. Правила должны содержать инструкции, регламентирующие требования к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и порядку ношения одежды. Инструкции должны соблюдать все сотрудники, которые связаны с нахождением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил гигиены и организацию необходимого обучения. На предприятии должны быть инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр. Не допускается любая деятельность, нарушающая правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции. Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировка помещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них. В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, некоторых гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации валидации. В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения пестицидов и гербицидов. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений. Следует избегать открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции. Зоны складирования должны быть чистыми, сухими и иметь требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения темпера туру, влажность и т. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность. При отборе проб в складской зоне необходимо принять меры против прямого или перекрестного загрязнения. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и протоколов. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции, в такой степени, чтобы это могло представлять опасность. Результаты калибровки поверки должны быть документированы. Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы серии продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержать ошибок. Документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств. Документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции. Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования. Документ, отражающий ход производства каждой серии продукции, в т. Должен быть установлен порядок их выдачи, внесения изменений и изъятия. Документы должны соответствовать регистрационному досье. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии с документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность появления ошибок. При пересмотре документа необходимо исключить использование устаревшей версии. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе должно быть предусмотрено достаточно свободного места. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны препятствовать восприятию исходного текста. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными. При необходимости составляются спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию. Спецификации на исходные и упаковочные материалы. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточной или нерасфасованной продукции. Для каждого вида продукции и размера серии продукции должен быть разработан и утвержден промышленный регламент. Промышленный регламент включает в себя данные о продукте и технологические инструкции. Промышленный регламент может содержать инструкции по упаковке и другие разделы. Дополнительно могут быть разработаны другие документы, конкретизирующие положения промышленного регламента. Протоколы хранятся в установленном порядке. Протоколы должны быть составлены в соответствии с промышленными регламентами и технологическими инструкциями. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при их заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции. Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готово к использованию. Эта информация оформляется документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции подписывается лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты. Протоколы должны быть основаны на действующих инструкциях по упаковке. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при заполнении. В протоколах указываются номер серии и количество нерасфасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции. Перед началом любой упаковочной операции необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию. Эти данные оформляются документально одновременно с выполнением соответствующей опера ции. Протокол на упаковку серии продукции подписывается лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты. По результатам приемки составляется протокол. Результаты испытаний оформляются в виде протокола 6. Выполнение каждой из указанных работ оформляется протоколом. Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и регистрационного досье. Тару и упаковку следует очищать и маркировать. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов продукции и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению. К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Ее результаты должны оформляться документально. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, утвержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т. Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию: Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю информацию на маркировке необязательно. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку 6. Результаты проверки должны быть оформлены документально. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные мате риалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон. Очистка линии упаковки продукции должна выполняться по специальным инструкциям. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ осколков стекла, металлических частиц и пр. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или ошибочной маркировки. Следует уделять внимание ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток. Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, повторно на линию не возвращаются. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего на это полномочия. Указанные действия должны быть оформлены протоколами, которые следует хранить в установленном порядке. Возврат на склад упаковочных материалов с отсутствующим номером серии выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией. Они подлежат возврату поставщику, переработке если это допустимо или уничтожению. Любые выполненные действия должны документально оформляться и утверждаться специально назначенным персоналом. Переработка осуществляется в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможного риска в т. Решение о повторной продаже, перемаркировке или регенерации может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны тщательно протоколироваться. Контроль качества связан с отбором проб, проведением испытаний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, инструкций и других документов, с организацией работы, документированием и процедурами выдачи разрешений на реализацию. Служба контроля качества выполняет исследования, проверки и участвует в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом обеспечения контроля качества является независимость отдела контроля качества раздел 1. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалификацию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для выполнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами. На отдел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации валидации , внедрению всех инструкций методик по контролю качества; хранению контрольных образцов материалов и продукции; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; обеспечению контроля стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями с оформлением протоколов при необходимости. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7, и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества. К документации по контролю качества относятся: Эта информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса например, его начало или окончание. Готовая продукция должна, как правило, храниться в своей окончательной упаковке и в рекомендованных условиях. Контрольные образцы исходного сырья кроме растворителей, газов и воды должны храниться не менее двух лет после выдачи разрешения на реализацию продукции, если это допускается их стабильностью. При меньшем периоде стабильности, указанном в соответствующей спецификации, время хранения может быть сокращено. Количество контрольных образцов исходного сырья, материалов и продукции должно быть достаточным для проведения их полного повторного контроля. Примечание - При необходимости срок хранения образцов исходного сырья должен быть не менее срока хранения соответствующей готовой продукции. Все испытания, приведенные в нормативной документации, должны быть выполнены в соответствии с утвержденными методиками. Все расчеты должны тщательно проверяться. Они должны готовиться в соответствии с письменными инструкциями. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов, питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент. Уход и контроль за животными должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Животные должны быть маркированы, истории работы с ними должны быть оформлены документально. Во избежание разночтений, способных привести к ухудшению качества продукции или выполнения работ, следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов на производство продукции и проведение анализов. Контракт между заказчиком и исполнителем должен быть составлен в письменной форме с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Контракт должен устанавливать порядок действий и ответственность Уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции. Примечание - Настоящий раздел рассматривает только ответственность производителей за выполнение требований настоящего стандарта. Заказчик должен убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продуктов. Контракт на производство может выполнять исполнитель, имеющий разрешение на производство лекарственных средств. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть гарантия того, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна заказчику в соответствии с контрактом. В контракте указывается ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области технологии производства лекарственных средств, проведения анализов и требований настоящего стандарта. Все соглашения по производству и проведению анализов должны быть согласованы обеими сторонами и должны соответствовать требованиям регистрационного досье. При заключении контракта на анализ продукции должна быть предусмотрена возможность проведения отбора проб исполнителем в помещениях производителя продукции. Перечень документов, относящихся к оценке качества продукции и связанных с рекламациями или возникновением сомнений в качестве продукции, должен быть определен заказчиком в инструкциях по отклонению отзыву продукции. Эти документы должны быть доступны для заказчика. Все рекламации и информация, касающиеся продукции с предполагаемыми нарушениями качества, должны быть тщательно проанализированы в соответствии с инструкциями. На предприятии должна быть создана система быстрого и эффективного отзыва с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества в следующих случаях: Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть поставлено в известность о всех фактах рекламаций, расследований и отзывов продукции. К этой работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции. В частности, проверке могут подлежать другие серии, содержащие переработанный продукт из этой серии. Как правило, это лицо должно быть независимым от служб реализации и маркетинга. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то Уполномоченное лицо должно быть осведомлено обо всех фактах отзывов продукции. Отозванную продукцию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или утилизации. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозванной продукции. Самоинспекция должна проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков. Полезно проводить независимый аудит экспертами сторонних организаций. Протоколы, составленные по результатам проведения самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия при необходимости. Действия, принимаемые по результатам самоинспекции, следует оформлять документально. К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации валидации. Контроль конечной стадии производства или контроль готового продукта не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции. Примечание - Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. Эти требования приводятся в других нормативных документах стандартах СЕN, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др. В чистых помещениях зонах должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности. Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории: Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии. Для обеспечения соответствия чистых помещений чистых зон требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенной состоянии. Оснащенное состояние - состояние, в котором чистое помещение функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует. Эксплуатируемое состояние - состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала. Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа: А - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, соединения частей оборудования в асептических условиях. Поддержание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации валидации. В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью; В - зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения; С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции. В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц. При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объёмом не менее 1 м3. Уровень загрязнения частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой. Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры типа НЕРА. Выполнение этого условия следует показать при аттестации чистого помещения. Для производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка Российской Федерации и для стран, не входящих в ЕС: Требования к другим параметрам температуре, относительной влажности и др. Эти параметры не связаны с классами чистоты. Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала. Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации валидации оборудования, выполнения очистки и дезинфекции. Рекомендуемые пределы допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды. В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки повреждения , вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений. Пространство внутри изолятора предназначено для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного ламинарного потока воздуха. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Эта среда должна контролироваться, и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, зоне D. Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического комплекса. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и по микроорганизмам, в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Особое внимание следует обратить на следующее: При повышенном риске загрязнения микроорганизмами например, когда продукт, являющийся хорошей питательной средой для микроорганизмов, должен храниться в течение длительного времени до стерилизации или он обычно готовится в открытых емкостях технологические операции следует проводить в окружающей среде типа С. Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне С. При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, проводить в окружающей среде типа С. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В. Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С. Если фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне А, которая находится в окружающей среде типа В. Операции по переработке и наполнению приготовленных в асептических условиях продуктов следует проводить в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В. Транспортирование частично закрытых первичных упаковок, например, при лиофильной сушке, должно до завершения укупорки проводиться либо в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В, либо в герметичных передаточных устройствах в окружающей среде типа В. Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий должно проводиться в зоне А, находящейся в окружающей среде типа В, в том случае, когда продукт не защищен от окружающей среды и не подлежит последующей фильтрации. Это особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон. Следует обратить особое внимание на инструктаж и контроль за работниками, не прошедшими такого обучения, но которым необходимо входить в чистую зону например, лицам, занятым в строительстве или техническом обслуживании. Персонал, занятый в производстве стерильных препаратов, должен знать порядок оповещения руководства службы качества о любых факторах, которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверх допустимой нормы как по количеству, так и по разновидностям. Следует организовать контроль за состоянием здоровья персонала. Решение о мерах в отношении персонала, который может стать источником микробного загрязнения, должно приниматься специально назначенным лицом. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений. Головной убор должен закрывать волосы. Борода также должна быть закрыта специальной маской. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне. Борода и усы также должны быть закрыты. Следует носить костюм цельный или состоящий из двух частей , плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокна или частицы. Зоны А и В. Головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы при их наличии. Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные или дезинфицированные бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокна или частицы и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену. Эти операции следует выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные участки для подготовки такой одежды прачечные. Одежда, подготовленная ненадлежащим образом, повреждает волокна ткани и увеличивает риск отделения частиц. Количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть минимальным. Конструкция дверей должна предусматривать отсутствие труднодоступных для очистки мест. По этой причине применение раздвижных дверей может быть нежелательным. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой воронкой. При удалении стоков в чистых помещениях более низких классов следует предусматривать трапы гидрозатворы для предотвращения обратного потока. Они должны обеспечивать физическое разделение различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами, и эффективное обтекание помещений потоком отфильтрованного воздуха. Последняя часть комнаты помещения для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях целесообразно иметь отдельные комнаты помещения для переодевания для входа в чистые зоны и выхода из них. Устройства для мытья рук следует, как правило, устанавливать только в передней части комнаты помещения для переодевания. Соседние помещения различных типов должны иметь перепад давления 10 - 15 Па рекомендуемое значение. Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т. При работе с некоторыми материалами патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка удаляемого воздуха. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или документировать иным способом. В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки оборудования насколько это возможно. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке. При проведении дезинфекции не следует ограничиваться применением только одного дезинфицирующего средства. Для обнаружения устойчивых штаммов микроорганизмов в помещении следует проводить регулярный контроль. Растворы должны находиться в предварительно обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение определенного периода времени. В зонах А и В следует применять только стерильные моющие и дезинфицирующие средства. Операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть выполнены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами. При выборе питательной среды следует учитывать дозированную форму продукта и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации. Имитация процесса должна как можно ближе отражать текущий процесс асептического производства и включать в себя все критические стадии технологического процесса. Имитацию процесса с использованием питательных сред следует проводить при первоначальной аттестации процесса стерилизации, в ходе которой последовательно проводятся три успешных испытания. В дальнейшем следует повторять испытания через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, испытания с использованием питательных сред следует повторять два раза в год для каждой смены и каждого процесса. Число первичных упаковок с питательной средой должно быть достаточным для получения достоверной оценки. Для малых серий число первичных упаковок с питательной средой должно быть равно размеру серии продукции. Производитель должен установить уровни предупреждения и действия. Любой случай выявления загрязнения подлежит расследованию. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий. Учитывая специфику применяемой технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные условия по температуре и влажности. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля. Длительность этих интервалов должна определяться с учетом условий хранения. Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с учетом состава продукта и установленного порядка хранения. Следует установить пределы уровня загрязнения, проверяемого непосредственно перед стерилизацией. Величина этих пределов зависит от эффективности применяемого метода стерилизации. При необходимости проверяют отсутствие пирогенов. Все растворы особенно инфузионные растворы больших объемов следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, устанавливаемые непосредственно перед наполнением. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы. Результаты аттестации валидации должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование. Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Фармакопее или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод тепловой стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье. Соответствие процесса заданным требованиям следует подтверждать через определенные интервалы времени не менее чем один раз в год или после любых существенных изменений в оборудовании. Протоколы всех испытаний следует хранить. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а их качество должно контролироваться с помощью методов позитивного контроля. При использовании биологических индикаторов следует предусмотреть меры, исключающие возможность микробиологического загрязнения от самих биологических индикаторов. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукта или компонентов должна быть четкая этикетка с названием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия или подсерия процесс стерилизации или нет, можно использовать такие индикаторы, как автоклавная лента, но они не дают надежного указания на то, что серия действительно стерильна. Это время должно определяться для каждого вида загрузки отдельно. Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, вступающие в контакт с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть аттестованы валидированы , чтобы гарантировать их соответствие критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и контролироваться оператором. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит фаза вакуумирования, то следует достаточно часто проводить проверки камеры на герметичность. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности типа НЕРА. Если стерилиация предусматривает устранение пирогенов, то при аттестации валидации следует выполнять тесты на эндотоксины. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению. В связи с этим данный метод допускается только при экспериментальном подтверждении отсутствия его вредного влияния на продукт. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые дают количественное значение поглощенной дозы непосредственно в продукции. Для каждой загрузки в стерилизуемой продукции должно находиться достаточное количество дозиметров, расположенных таким образом, чтобы в облучаемой зоне всегда находился дозиметр. Полимерные дозиметры можно применять только в течение установленного срока действия калибровки с измерением их оптической плотности в течение короткого времени после облучения. На каждой упаковке следует использовать чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различить упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение. При проведении аттестации валидации следует показать, что процесс стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продукции или материала. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал например, в кристаллы или лиофилизированный белок. На процесс стерилизации оксидом этилена могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного материала. Требуемое для этого время должно быть по возможности минимальным. Полученная информация должна оформляться документально и входить составной частью в протокол на серию готовой продукции. Давление и температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию готовой продукции. Этот процесс подлежит аттестации валидации. Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в первичной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной первичной упаковке невозможна, то перед наполнением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную первичную упаковку их следует пропускать через стерильные фильтры с номинальным размером пор не более 0,22 мкм или с эквивалентными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По возможности процесс фильтрации следует дополнять соответствующей термообработкой. Окончательную стерилизующую фильтрацию продукта следует проводить как можно ближе к месту наполнения. При аттестации следует измерять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давления на фильтре. Любые значительные отклонения в процессе производства от аттестованных показателей следует регистрировать и анализировать. Результаты этих проверок должны быть включены в протоколы на серию продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени. Герметичность других первичных упаковок должна проверяться по соответствующим методикам. Визуальный контроль следует проводить при требуемых уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках. В ходе визуального контроля продукции рекомендуется организовывать частые перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо аттестовать валидировать ; состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально. Тест на стерильность должен быть аттестован валидирован для продукции каждого вида. Качество медицинских биологических препаратов и порядок их контроля во многом определяются технологией производства, от которой в значительной степени зависит отнесение медицинских биологических препаратов к тому или иному виду. В данном приложении рассматриваются следующие медицинские биологические препараты: К таким медицинским биологическим препаратам относятся: Примечание - При подготовке настоящего стандарта были учтены общие требования, предъявляемые Всемирной организацией здравоохранения ВОЗ к организации производства и контрольным лабораториям. В настоящем стандарте не приведены требования к специфическим видам биологических препаратов. Требования к ним даны в специальных нормативных документах. Производство медицинских биологических препаратов имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. При производстве и контроле медицинской биологической продукции необходимо принимать специальные меры предосторожности. В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся с использованием химических и физических методов, обеспечивающих высокую степень стабильности, производство медицинских биологических препаратов связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы характеризуются вариабельностью, что приводит к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами по себе являются субстратами для роста микроорганизмов. Контроль медицинских биологических препаратов включает в себя биологические аналитические методы, которые характеризуются более высокой степенью вариабельности, чем физико-химические аналитические методы. Поэтому при производстве медицинских биологических препаратов особое значение имеют методы внутрипроизводственного контроля. Персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества , должны проходить дополнительное обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями производимой продукции. Сотрудники должны иметь достаточную подготовку в области личной гигиены и микробиологии. Все сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными в том числе и контролеры , должны, по мере необходимости, проходить вакцинацию, а также регулярное медицинское обследование. Помимо очевидной необходимости защиты персонала от инфицирующих агентов, сильнодействующих токсинов или аллергенов, следует предотвращать загрязнение серии продукции инфицирующими агентами. Как правило, допуск посторонних лиц в производственные зоны должен быть строго ограничен. В производстве вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина могут быть заняты только сотрудники, которые регулярно проходят проверку иммунного статуса или рентгенографическое обследование грудной клетки. Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, в т. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестного загрязнения, определяется видом продукта и параметрами используемого оборудования. Для убитых вакцин и анатоксинов такое параллельное производство возможно толькопосле инактивации культуры или после ее детоксикации. Для предотвращения распространения загрязнения за пределы специальных зон, подвергаемых воздействию патоге- нов, в этих зонах следует создавать отрицательный перепад давления. Боксы с отрицательным перепадом давления, используемые для работы с патогенами в асептических условиях, следует окружать стерильными зонами с избыточным давлением. Как правило, не применяется рециркуляция воздуха из зон, в которых выполняется работа с живыми патогенными микроорганизмами за исключением обоснованных случаев. Методики очистки и деконтаминации должны быть аттестованы валидированы. Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилизации паром. Фильтры должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть определен в ходе аттестации валидации. Животные используются также для контроля качества большинства сывороток и вакцин, например, мыши вакцина против коклюша , морские свинки БЦЖ вакцина , а также для проведения испытаний на пирогенность кролики. Виварии, в которых содержатся животные, используемые для 33 производства и контроля качества медицинских биологических препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля качества. Состояние здоровья животных, которые служат источниками исходных материалов или используются для контроля качества продукции и проведения испытаний на безопасность, должно контролироваться, а результаты контроля фиксироваться в документации. Для персонала, занятого в этих зонах, должны быть предусмотрены комнаты для переодевания и соответствующая рабочая одежда. Если проведение необходимых испытаний занимает много времени, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний. В таких случаях разрешение на выпуск серии готовой продукции зависит от положительных результатов испытаний исходных материалов. Для инактивации биологических материалов могут использоваться другие допустимые методы например, обработка ионизирующим излучением. Масштабирование процесса не должно изменять это фундаментальное соотношение. В дальнейшем их пригодность должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последовательных серий продукции. Посевные материалы и банки клеток следует создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы риск их загрязнения или изменения был минимальным. При создании посевного материала и банка клеток не допускается одновременная работа в одной зоне или одним и тем же персоналом с другими живыми или инфицирующими материалами например, вирусами, линиями или штаммами клеток. Емкости, предназначенные для их хранения, должны быть герметичными, четко маркированными и храниться при необходимой температуре. Необходимо тщательно вести документальный учет хранящихся емкостей. В холодильных установках температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом - контролировать соответствующим образом. Все отклонения параметров хранения за установленные границы и вытекающие из этого корректирующие действия должны быть оформлены протоколом. Доступ к хранящимся посевным материалам и банкам клеток следует контролировать. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы исключалась возможность их подмены или перекрестного загрязнения. Рекомендуется разделять посевные материалы и банки клеток и разные части хранить отдельно во избежание их потери. Емкость, однажды взятая из хранилища, не может быть туда возвращена. При внесении добавок или отборе проб необходимо контролировать правильность подсоединения сосудов. При подаче в ферментаторы газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т. Между сериями продукции это оборудование должно проходить стерилизацию или дезинфекцию. Не рекомендуется использовать одно и то же оборудование на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок. Контрольные операции, имеющие решающее значение для качества продукции например, отсутствие вирусов , но которые не могут быть проведены на готовой продукции, следует проводить насоответствующих промежуточных стадиях производства. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию продукции. Производство радиофармацевтических препаратов и работа с ними представляют потенциальную опасность. Степень риска зависит, в частности, от вида излучения и периода полураспада радиоактивных изотопов. Особое внимание следует уделять предотвращению перекрестного загрязнения, распространению радиоактивного загрязнения и утилизации радиоактивных отходов. Нужно учитывать, что радиофармацевтические препараты часто изготавливаются небольшими сериями. Вследствие того, что период полураспада многих радиофармацевтических препаратов невелик, их реализация может осуществляться до завершения испытаний по контролю качества. В этом случае особое значение приобретает непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества. Примечание - Производство радиофармацевтических препаратов должно соответствовать требованиям нормативных документов, содержащих основные требования к защите населения и персонала от воздействия ионизирующего излучения, а также требованиям национального законодательства. Технологическое оборудование для производства радиофармацевтических препаратов не должно использоваться для других целей. При этом также необходимо предотвращать загрязнение продукции частицами из воздуха рабочей зоны. Эти условия могут обеспечиваться использованием оборудования с однонаправленным ламинарным потоком воздуха, подаваемым от НЕРА-фильтров, и воздушными шлюзами. Таким требованиям может удовлетворять полностью изолированное оборудование. Это оборудование должно находиться в чистых зонах, по крайней мере, не ниже D. Для исключения возможности загрязнения окружающей среды радиоактивными веществами необходимо предусматривать соответствующую очистку вытяжного воздуха, а также защиту от попадания воздуха в чистую зону через вытяжные воздуховоды например, при выключенном вытяжном вентиляторе. Порядок действий в этом случае должен быть изложен в инструкции, содержащей данные о производстве и контроле качества, которые необходимо учесть при принятии решения о пригодности серии продукции. В этой инструкции также должны быть указаны действия Уполномоченного лица в случае, если после реализации серии продукции было выявлено ее несоответствие установленным требованиям. Меры, принимаемые для прекращения использования бракованных радиофармацевтических препаратов, приводятся в инструкциях, которые должны предусматривать отзыв такой продукции в самое короткое время. Настоящее приложение относится ко всем лекарственным средствам для животных, за исключением иммунных препаратов производство которых рассматривается в приложении 5 к настоящему стандарту и лекарственных кормов. В настоящем приложении использованы следующие термины: Любая смесь лекарственных средств для животных и кормов, выпускаемая в готовом виде, предназначенная для кормления животных без дальнейшей обработки, которая рассматривается как лекарственное средство благодаря своим лечебным или профилактическим свойствам. Любые лекарственные средства для животных, приготовленные заранее для последующего использования в производстве лекарственных кормов. Помещения для производства добавок следует проектировать, оборудовать и эксплуатировать таким образом, чтобы свести к минимуму опасность проникания насекомых и грызунов 3. С целью борьбы с ними следует проводить регулярную обработку помещений. Наряду с использованием такого оборудования следует проводить тщательную и регулярную очистку производственных помещений. В противном случае эти специализированные помещения следует окружить буферными зонами, чтобы опасность загрязнения других производственных зон была минимальной. Такие зоны не предназначены для производства других видов лекарственных средств для животных. Следует принять меры по обеспечению безопасного хранения препаратов для животных в соответствии с требованиями настоящего стандарта. Зарегистрированные случаи гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими токсичными веществами например, ионофорными антибиотиками для лошадей. Такие препараты рекомендуется производить в специально предназначенных изолированных помещениях 3. Однако необходимо принять все необходимые меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению безопасности персонала в соответствии с требованиями настоящего стандарта. При использовании общих помещений производство продукции, содержащей пенициллины, должно быть организовано по принципам разделенных во времени циклов производства и должно сопровождаться аттестованными валидированными методиками деконтаминации и очистки. Однако производитель должен обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой серии продукции в соответствии с требованиями настоящего стандарта. Производство иммунных лекарственных средств для животных имеет ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при организации системы обеспечения качества. Из-за большого количества видов животных и сопутствующих патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме производства. В связи с этим производство обычно организуется по принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого производства стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации и т. Большое внимание следует уделять защите окружающей среды, особенно при использовании патогенных или экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов, патогенных для человека, особенно тщательно следует защищать работающий персонал. С учетом этих факторов, а также нестабильности свойств, характерной для иммунных препаратов, и относительно низкой эффективности проводимых испытаний в частности, при контроле качества готовой продукции , система обеспечения качества приобретает особенно важное значение. При производстве иммунных лекарственных средств для животных особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех требований, изложенных в основной части стандарта и настоящем приложении. Следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых входе контроля различных аспектов производства оборудование, помещения, продукция и т. Решения и действия, предпринятые на основании этой оценки, должны быть оформлены документально. При использовании микроорганизмов, известных как возбудители болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с этими микроорганизмами или экспериментальными животными. В случае необходимости персонал должен прививаться соответствующими вакцинами и проходить медицинское обследование. В зависимости от вида микроорганизмов к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны. Для предотвращения прямого загрязнения, вызываемого персоналом, предусматривается выполнение ряда мер и инструкций, включающих в себя использование защитной одежды на различных стадиях технологического процесса. Для предотвращения перекрестного загрязнения персонал не должен перемещаться из одной зоны в другую без соблюдения правил, исключающих риск переноса загрязнения. Эти правила должны быть изложены в инструкции. В течение рабочего времени персонал не должен переходить из зон, где возможно загрязнение живыми микроорганизмами или содержатся животные, в помещения, где работают с другими продуктами или микроорганизмами. Если таких перемещений избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен следовать четко установленным методикам деконтаминации, в т. Принято считать, что персонал не сталкивается с риском загрязнения при входе в изолированную зону для проверки культур, находящихся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 ч не велись работы с открытыми микроорганизмами за исключением случаев экзотических микроорганизмов. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности микроорганизмов и от того, были ли они классифицированы как экзотические. Чистые зоны следует также использовать при работе с неинфицированными клетками, выделенными из многоклеточных организмов, и в некоторых случаях при работе со средами, прошедшими стерилизующую фильтрацию. Степень изоляции зависит от патогенности этого вида микроорганизмов и от того, был ли он классифицирован как экзотический. При выполнении диагностических операций существует риск загрязнения высокопатогенными микроорганизмами. Уровень изоляции должен соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может потребоваться и в случаях, когда контроль качества и другие операции проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий. При проектировании этих помещений следует предусматривать: Воздух должен удаляться через НЕРА-фильтры. Не допускается рециркуляция воздуха в ту же зону, за исключением случаев его дополнительной очистки НЕРА-фильтрами обычно это условие выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные НЕРА-фильтры, которые используются для этой зоны. Поступление воздуха из одной зоны в другую допускается в том случае, если вытяжной воздух проходит через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом должны быть предусмотрены непрерывный контроль целостности первого фильтра и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в случае повреждения этого фильтра; c воздух, выходящий из производственных зон, в которых проводится работа с экзотическими микроорганизмами, должен проходить через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом рециркуляция воздуха между производственными зонами не допускается; d наличие системы сбора и дезинфекции жидких отходов, включая контаминированный конденсат из стерилизаторов, биореакторов и т. Твердые отходы, в т. Контаминированные фильтры необходимо удалять безопасным способом; e комнаты переодевания следует проектировать и использовать как воздушные шлюзы и оборудовать, при необходимости, умывальниками и душевыми. Схема перепада давления воздуха должна предотвращать движение воздуха между рабочей зоной и окружающей средой, а также риск загрязнения одежды, используемой вне рабочей зоны; f для перемещения оборудования должна быть предусмотрена система воздушных шлюзов, конструкция которой предотвращала бы движение загрязненного воздуха рабочей зоны во внешнюю среду и риск загрязнения оборудования внутри шлюза. Размер шлюза должен позволять проводить эффективную деконтаминацию поверхности перемещаемых материалов. Рекомендуется устанавливать на двери шлюза таймер, позволяющий контролировать время, достаточное для проведения эффективной деконтаминации; g во многих случаях для безопасного удаления отходов и подачи стерильных предметов необходим проходной автоклав с двумя дверями. В комнаты переодевания следует подавать очищенный воздух того же качества, что и для производственных зон. Они должны быть оборудованы системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Воздушные шлюзы для передачи материалов должны, как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами. Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами животного происхождения. Допускается сборка соединений под локальным однонаправленным ламинарным потоком воздуха при условии, что их количество ограничено, используются соответствующие асептические методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти аттестацию валидацию для всех используемых микроорганизмов. В пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные биореакторы только при отсутствии риска случайного перекрестного загрязнения. Работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые требования изоляции, должна выполняться только в специально выделенных зонах. Помещения, где содержатся животные, используемые для контроля качества продукции в т. Режим доступа в производственные зоны должен быть определен специальной инструкцией. Эти данные должны включать в себя планы помещений, их экспликацию, пояснительную записку и другие материалы, входящие в проект производства, позволяющие установить назначение и условия использования всех помещений, а также виды биологических агентов, с которыми проводится работа. Потоки людей и продукции также должны быть четко обозначены. Необходимо указать виды животных, содержащихся в вивариях или других помещениях, а также виды работ, выполняемых вблизи производственного участка. Следует указать, между какими помещениями предусмотрен контроль перепада давления с помощью датчиков индикаторов. Перед вводом в эксплуатацию оборудования его следует аттестовать, а затем организовать его техническое обслуживание и проведение повторной аттестации. Вводы и выводы газов должны быть защищены так, чтобы обеспечивать нужную степень изоляции, например, путем использования стерилизующих гидрофобных фильтров. Для подачи или удаления материалов следует использовать стерилизуемую закрытую систему, либо условия ламинарного потока воздуха. Другие методы применимы в том случае, если оборудование не допускает стерилизацию паром. Важно не пропустить при обработке такие виды оборудования, как центрифуги и водяные бани. Оборудование, используемое для очистки, разделения или концентрирования, должно, как минимум, стерилизоваться или дезинфицироваться при переходе от одного вида продукта к другому. Необходимо исследовать влияние методов стерилизации на эффективность и аттестационный статус оборудования с целью определения срока его эксплуатации. Трубопроводы, клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их назначением. Для упаковок с инфекционными и неинфекционными материалами, а также, как правило, для различных организмов и клеток следует использовать отдельные инкубаторы. Содержание в одном инкубаторе более одного типа организмов или типа клеток допускается только в случае принятия необходимых мер по герметизации, поверхностной деконтаминации и разделению упаковок. Сосуды с культурами должны быть промаркированы индивидуально. Очистка и дезинфекция этих сосудов и инкубаторов могут быть затруднены и 40 требовать особого внимания. Конструкция и порядок эксплуатации оборудования, используемого для хранения биологических агентов или продуктов, должны исключать любое возможное перепутывание. Все хранящиеся образцы должны иметь четкую и однозначную маркировку и находиться в контейнерах, защищенных от утечки. Резервные посевные культуры клеток и организмов должны храниться в специально предназначенном оборудовании. Во избежание отказов, совместно с анализом регистрируемых данных, следует организовать систему профилактического обслуживания. Операции по разгрузке лиофильной сушильной установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при использовании лиофильных сушильных установок, открывающихся с одной стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми организмами. Двусторонние лиофильные сушильные установки должны стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не открываются в чистую зону. Стерилизация лиофильных сушильных установок должна производиться в соответствии с пунктом 24 данного приложения. В случае организации работ по принципу отдельных циклов производства их следует стерилизовать, по крайней мере, после каждого цикла. Их проекты должны быть выполнены с соблюдением необходимых требований. Правила обращения с некоторыми видами животных приведены в специальных руководствах. В связи с этим необходим тщательный подход к методам и оборудованию, используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также к их аттестации валидации. Особое внимание следует обратить на исходные материалы, среды культивирования и посевной материал. Спецификации должны содержать данные о поставщике, методе производства, его месте расположения и видах животных, из которых извлекаются эти исходные материалы, а также способы их контроля. Особенно важны микробиологические методы контроля. Если проведение испытаний занимает много времени например, яйца эмбрионы безлейкозных линий птиц , может возникнуть необходимость обработки исходных материалов до получения результатов аналитических испытаний. В этих случаях получение разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходных материалов. Допускается использовать и другие аттестованные методы, например, ионизирующее излучение. Предпочтительным является метод тепловой обработки. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны, в свою очередь, быть стерильными. Посевные материалы и банки клеток должны создаваться, содержаться и использоваться таким образом, чтобы снизить до минимума риск загрязнения или любого изменения. При создании посевных материалов или банков клеток не допускается одновременная работа в той же зоне или тем же персоналом с другими живыми или инфекционными материалами например, вирусами или клеточными линиями. Необходимо иметь доказательства стабильности и воспроизводимости посевных материалов и клеток. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и храниться при требуемой температуре. Условия хранения должны контролироваться. Необходимо вести тщательный учет каждой единицы хранения. Работа должна проводиться под контролем ответственного лица. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы не допускать перепутывания или перекрестного загрязнения. Желательно разделять посевные материалы и банки клеток на части и хранить их в различных местах, чтобы уменьшить опасность полной потери. Для каждого типа микроорганизмов следует иметь аттестованные валидированные методики деконтаминации. Там, где используются различные штаммы бактерий одного вида или очень похожие вирусы, этот процесс может быть аттестован валидирован только для одного из них, если данные о существенном различии их устойчивости к воздействию используемого агента отсутствуют. Там, где это невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в однонаправленном ламинарном потоке воздуха. При добавлении культур необходимо тщательно проверять правильность соединения сосудов. В других случаях допускается химическая дезинфекция входных отверстий и защита соединений под ламинарным потоком воздуха. Особую проблему может вызывать ведение документации на серию продукции. Только абсолютный минимум документации, необходимой для соблюдения требований настоящего стандарта, должен поступать в зону и покидать ее. При случайном загрязнении например, каплями или аэрозолями или при использовании экзотических микроорганизмов бумажная документация должна дезинфицироваться в шлюзе для перемещения оборудования или передаваться с использованием фотокопии или факса. В некоторых случаях приемлемыми считаются и другие методы, например использование герметичных контейнеров или трубопроводов. Для контроля за соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов, во избежание их накопления в производственном помещении, должна существовать система учета. Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной оболочке с соблюдением необходимых предосторожностей. Должна существовать методика очистки и дезинфекции инкубаторов. Упаковки, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и тщательно маркированы. В промежутках между операциями с различными живыми биологическими агентами производственные]помещения должны проходить эффективную дезинфекцию. После этого смесь должна переноситься во второй стерильный сосуд, за исключением случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко переворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние поверхности смачивались конечной смесью культура-инактиватор. Из этих сосудов нельзя отбирать пробы в зонах, где содержатся живые биологические агенты. Всю последующую обработку инактивированных продуктов следует проводить в чистых зонах А и В или в закрытом оборудовании, предназначенном для инактивированных продуктов. До Начала операции наполнения емкости с нерасфасованной продукцией должны быть герметично закрыты, маркированы и храниться при надлежащих температурных условиях. Должны быть разработаны и документально оформлены методики, описывающие порядок хранения немаркированных контейнеров, обеспечивающие невозможность их подмены и надлежащие условия хранения. Особое внимание следует уделять хранению термо- и светочувствительной продукции Температура хранения должна быть задана. Все существенные отклонения должны быть расследованы. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества например, контроль на отсутствие вирусов , но не могут быть проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства. При таком методе производства необходимо принять во внимание особые требования к организации контроля качества продукции. В настоящем приложении рассматривается промышленное производство медицинских газов, которое относится к специализированным промышленным процессам и осуществляется, как правило, на нефармацевтических предприятиях. Приложение не распространяется на производство и обращение медицинских газов в больницах, регулируемое специальными нормами. Тем не менее, соответствующие разделы данного приложения могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы. Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Благодаря этому риск загрязнения данной продукции из окружающей среды является минимальным. Однако существует риск перекрестного загрязнения другими газами. Производство медицинских газов следует осуществлять в соответствии с настоящим стандартом, фармакопейными требованиями и другими документами. Примечание - Требования настоящего приложения распространяются только на организацию производства и контроля качества медицинских газов. Требования промышленной безопасности при их производстве приведены в других нормативных документах. Запрещается обмен баллонами контейнерами между этими зонами. В исключительных случаях допускается наполнение медицинских и немедицинских газов в одной и той же зоне по принципу отдельных циклов производства при условии, что предусмотрены специальные меры предосторожности и проводится необходимая аттестация валидация. Помещения должны содержаться в чистоте и обеспечивать требуемый порядок работы и хранения продукции. Способ, используемый для достижения этих уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами разделения могут служить зоны с разметками пола, перегородки, барьеры, обозначения и т. Трубопроводы, по которым проходят газы, не должны иметь соединений, за исключением аттестованных процессов автоматического наполнения. Распределительные коллекторы должны быть оборудованы соединительными элементами для наполнения, соответствующими только клапану для конкретного газа или конкретной смеси газов так, чтобы к этому коллектору могли подсоединяться только соответствующие баллоны контейнеры. Использование распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов контейнеров может регулироваться национальными или международными стандартами. Исключения допускаются в случаях, когда качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и требования настоящего стандарта соблюдаются. При этом для предотвращения загрязнения медицинского газа следует иметь аттестованный валидированный метод, который исключает проникание немедицинских газов в линию, обслуживающую зону наполнения. Сжиженные медицинские газы можно хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинских газов. Протоколы серии должны содержать следующую информацию: Такие газы можно рассматривать как фармацевтические субстанции или нерасфасованные лекарственные средства. Для каждого процесса должны быть разработаны соответствующие технологические схемы. Например, примеси, которые могут оказать отрицательное влияние на стадию очистки, следует удалять до ее достижения. Внутрипроизводственный контроль может включать в себя непрерывное проведение анализов. Порядок обслуживания оборудования и замены расходных деталей например, фильтров очистки должен быть основан на результатах контроля и аттестации валидации. Трубопровод для транспортирования газа должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным устройством. Особое внимание следует уделять очистке гибких соединительных элементов, шлангов и мест соединения. При этом результаты анализа пробы должны подтвердить, что качество поставленного газа соответствует установленным требованиям. Такая проба может быть отобрана из: После наполнения клапаны следует пломбировать для контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от загрязнения рекомендуется устанавливать на баллоны клапаны удерживания остаточного давления. Следует организовать систему контроля за оборотом баллонов и клапанов. Эти операции имеют особое значение после технического обслуживания систем или нарушения ее целостности. Перед выдачей разрешения на использование систему необходимо проверить на отсутствие загрязнений. Следует вести и сохранять протоколы очистки оборудования. После установки клапана его следует держать в закрытом положении для предотвращения поступления любого загрязнения в баллон контейнер. Для сжатых газов максимальное теоретическое содержание примеси при давлении наполнения бар должно составлять объемных частей на миллион. Для других давлений определяются эквивалентные значения. Подготовка баллонов контейнеров выполняется следующим образом: Для баллонов контейнеров , оборудованных клапанами остаточного положительного давления, достаточно одной откачки под вакуумом до давления мбар. В противном случае следует проводить полный анализ оставшегося газа в каждом баллоне контейнере. Одним из показателей того, что баллон контейнер наполняется надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к внешней оболочке баллона контейнера в ходе наполнения. Каждый медицинский газ должен испытываться на соответствие всем нормативным требованиям с интервалами, достаточными для гарантии постоянного соблюдения этих требований. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одно серии газа в балк-форме. Если баллоны контейнеры наполняются по отдельности, то каждый баллон контейнер следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси, и, как минимум, один баллон контейнер из каждого непрерывного цикла наполнения - на правильность соотношения газов в смеси. Следует также проверять на герметичность баллоны контейнеры , из которых отбирались пробы для анализов. Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям. Зоны хранения должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми и в них не должны храниться горючие материалы, с целью сохранения баллонов контейнеров чистыми к моменту их использования. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, должны соблюдаться особые условия хранения и транспортирования. Транспортируемый контейнер вместимостью не более л воды, находящийся под давлением для целей данного приложения. Примечание - В данном документе определение баллон подразумевает, в соответствующем контексте, понятие связка баллонов упаковка баллонов. Часть помещения, специально выделенная для производства медицинских газов. Испытание, проводимое по соображениям безопасности в соответствии с требованиями национальных и международных норм для проверки того, что баллоны или резервуары могут выдержать высокие давления. Клапан, снабженный обратной системой, поддерживающей определенное давление около бар выше атмосферного давления и предотвращающей загрязнение клапана при использовании. Криогенный сосуд, цистерна, бак, баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которая вступает в непосредственный контакт с медицинским газом. Стационарный или переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженных или криогенных газов. Из криогенного сосуда газ отбирается в газообразном или жидком состоянии для целей данного приложения. Примесь газа от возможного предыдущего загрязнения, оставшаяся в баллонах перед наполнением после предварительной обработки. Примечание - Вычисление максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные. Любой газ или смесь газов, предназначенные для введения больным в терапевтических, диагностических или профилактических целях для оказания фармакологического воздействия и классифицируемые как лекарственные средства. Любой газ, предназначаемый для медицинского использования, который прошел все технологические стадии, за исключением стадии окончательной упаковки. Клапан, который позволяет проходить потоку только в одном направлении. Удалять остаточный газ из контейнера с помощью вакуума. Операция по опорожнению и прочистке баллона: Оборудование или устройство, сконструированные для одновременного опорожнения или наполнения одного или более контейнеров для газа. Стационарный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа. Сброс давления до атмосферного. Сборка жестко закрепленных в каркасе баллонов, которые подсоединяются к распределительному коллектору, транспортируются и используются как один блок. Установка для отбора атмосферного воздуха и разделения его очисткой, фильтрацией, сжатием, охлаждением, сжижением и дистилляцией на газообразный кислород, азот и аргон. Передвижной контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа. Лекарственные средства из растительного сырья имеют сложную природу, разнообразные характеристики и большое число активных ингредиентов, содержащихся в малых количествах. В связи с этим при производстве лекарственных средств из растительного сырья особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки. Эти помещения должны быть хорошо проветриваемыми и защищенными от проникания насекомых и животных, особенно грызунов. Следует предусмотреть меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, а также против перекрестного загрязнения. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха. При отборе проб, взвешивании, смешении и других технологических операциях с растительным сырьем, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения удаление пыли, выделение специальных помещений и т. Помимо данных, приведенных в настоящем стандарте 4. Любая обработка, направленная на уменьшение загрязнений грибами, бактериями и пр. Такая документация должна включать в себя подробную информацию о процессе обработки, проводимых испытаниях и пределах остаточного загрязнения. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов например, просеивание и пр. Инструкции по производству лекарственных средств из растительного сырья должны включать в себя данные об их основе или растворителе, времени и температуре экстракции, подробное описание всех стадий концентрирования и используемых методов. Так как необработанное лекарственное сырье получают из отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб следует проводить с особой предосторожностью специально обученным персоналом. Подлинность каждой серии должна подтверждаться отдельным документом. Персонал, занятый контролем качества, должен иметь специальную подготовку в области лекарственных средств из растительного сырья для того, чтобы он мог проводить испытания поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявлять рост колоний грибов, заражение паразитами, неоднородность и т. Подлинность и качество лекарственных средств из растительного сырья должны контролироваться в соответствии с нормативной документацией. Отбор проб является важной операцией, при которой берется только малая часть материалов, предназначен-ных для производства всей серии. Нерепрезентативная проба не позволяет дать гарантированное заключение о качестве всей серии. Правильный отбор проб является одним из основных компонентов системы обеспечения качества. Примечание - Порядок отбора проб приведен в пунктах 6. В настоящем приложении приведены дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов. Программы обучения должны включать в себя: Допускается отбор проб из части упаковок при наличии аттестованной методики, исключающей возможность неправильной маркировки каждой упаковки с исходными материалами. По этим данным можно аттестовать методику, допускающую отбор проб не из каждой упаковки с исходными материалами при выполнении следующих условий: Такую методику нельзя аттестовать в следующих случаях: Для этой цели могут использоваться пробы, взятые для проведения теста на подлинность. Количество образцов, отбираемых для получения репрезентативной пробы, определяется статистическим методом и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных образцов, которые могут быть смешаны для получения общей пробы, определяется с учетом вида материала, данных о поставщике, а также его однородности. Количество отбираемых проб определяется статистически и указывается в плане отбора проб. В процессе производства жидкостей, кремов и мазей следует принимать особые меры предосторожности ввиду их предрасположенности к микробному и иному загрязнению. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любого вида загрязнения. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие мертвых зон и тупиков, в которых могут концентрироваться остатки материалов, вызывающие размножение микроорганизмов. Во многих случаях детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны изготавливаться из высококачественной нержавеющей стали. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки воды химическими средствами их необходимо промыть по аттестованной валидированной методике, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ. Процесс перемешивания и наполнения подлежит аттестации валидации. Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения. Производство аэрозолей для ингаляций, наполняемых в баллоны, снабженных дозирующими клапанами и находящихся под давлением, обладает характерными особенностями и к нему предъявляются специальные требования. Условия производства должны обеспечивать максимальную защиту продукта от загрязнения микроор-ганизмами и частицами. Особое значение имеет качество деталей клапанов, а в случае суспензий - их однородность. Активный ингредиент вводится в пропеллент с высокой точкой температуры кипения, упаковка наполняется дозой активного ингредиента, на нее надевается клапан и пропеллент с низкой точкой температуры кипения вводится через отверстие клапана. Температура активного ингредиента поддерживается низкой во избежание потерь за счет испарения; b одноступенчатый метод холодное наполнение. Затем производится наполнение упаковки в один прием. Воздух в них должен подаваться через фильтры, а доступ осуществляться через воздушные шлюзы. Технические условия на них, методики отбора образцов и контроль дозирующих клапанов должны соответствовать требованиям, предъявляемым к качеству такой продукции. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов. Рекомендуется, по возможности, проводить дополнительную фильтрацию непосредственно перед наполнением. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых упаковках. Во избежание внесения загрязнения при последующих операциях например, при отборе проб для проведения испытаний необходимо принимать меры предосторожности. Упаковки должны поступать на линию наполнения очищенными или очищаться на линии непосредственно перед наполнением. Все проверки на наличие утечек следует проводить так, чтобы не допускать микробного загрязнения или остаточной влаги. Внедрение систем с компьютерным управлением и контролем в производстве лекарственных средств, в т. Замена ручных операций системами с компьютерным управлением и контролем не должна приводить к ухудшению качества продукции или нарушениям в системе обеспечения качества. Необходимо учесть риск потери отдельных свойств предыдущего порядка работы, связанный с уменьшением роли операторов. Лица, занимающие ответственные должности, должны пройти необходимую подготовку для работы в рамках их полномочий с системами, в которых используются компьютеры. Это должно обеспечить достаточно высокий уровень экспертизы при проектировании, монтаже, аттестации валидации и эксплуатации систем с компьютерным управлением и контролем. Аттестация должна рассматриваться как неотъемлемая часть всего цикла жизни системы, включающего в себя этапы разработки, программирования, испытаний, сдачи в эксплуатацию, документального оформления, функционирования, контроля и модернизации. Это описание должно включать в себя общие положения, назначение, состав системы, меры безопасности, область применения, характеристики использования компьютера и его взаимодействие с другими системами и процессами. Пользователь должен убедиться в соответствии программного обеспечения требованиям системы качества. При замене ручной системы на систему с компьютерным управлением и контролем следует обеспечить их параллельную работу в течение некоторого времени, рассматривая это как часть процедуры контроля и аттестации. Для предотвращения несанкционированного ввода данных следует использовать специальные ключи, идентификационные карты, персональные коды и др. Должна существовать процедура выдачи, отмены и изменения права доступа к вводу и исправлению данных, в т. По возможности следует применять системы, позволяющие регистрировать несанкционированные попытки входа в систему. Эта проверка может быть проведена другим оператором или аттестованными электронными средствами. Допуск к исправлению введенных данных должен быть ограничен узким кругом лиц. Внесение любого изменения, касающегося ввода данных, требует специального допуска и должно протоколироваться с указанием причины изменений. Необходимо рассмотреть возможность включения в систему формирования протокола всех операций по вводу и исправлению данных. Изменения должны вноситься только по согласованию с лицом, ответственным за конкретный участок системы, и оформляться документально. Все существенные изменения подлежат аттестации. Необходимо проверять надежность и точность данных, и порядок доступа к ним. Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программное обеспечение, упомянутые проверки должны проводиться с периодичностью, определяемой с учетом применяемых носителей информации. Копии следует хранить в течение установленного периода времени в изолированном и безопасном помещении. Время приведения резервного оборудования в действие определяется допустимым интервалом в работе системы. Например, информация, необходимая для отзыва продукции, должна быть получена как можно быстрее. Все неисправности и меры по их устранению должны быть оформлены документально. Примечание - Производитель продукции, для которой ионизирующее облучение является составной частью технологического процесса, должен также руководствоваться нормативными документами, регламентирующими использование ионизирующего излучения при производстве лекарственных средств. Ионизирующее излучение может использоваться в производственном процессе для снижения степени био-загрязнения, стерилизации исходных материалов, упаковки или изделий, обработки препаратов на основе крови и других целей. Существует два вида радиационных установок: Возможны два режима обработки: Продукцию перемещают под непрерывным или импульсным пучком электронов высокой энергии, который сканируют в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции. При этом они должны иметь разрешения, оформленные в установленном порядке. Фирма, проводящая радиационную обработку, несет ответст-венность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем в т. Понимание принципов работы и правильное использование техники важны для аттестации валидации , наладки и контроля процесса. Калибровка каждой партии рабочих дозиметров должна быть прослеживаемой вплоть до национального или международного эталонов. Установленную периодичность калибровки следует строго соблюдать. При использовании разных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения. Периодичность калибровки зависит от назначения, стабильности и способа применения. Если в контейнере находится продукция различных видов, необходимо обратить особое внимание на возможное недооблучение продукции с высокой плотностью или затенение других изделий такой продукцией. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции должен быть описан в технической документации и аттестован валидирован ; c конфигурацию расположения контейнеров вокруг источника порционный режим или маршрут облучаемы объектов внутри камеры для облучения непрерывный режим ; d верхний и нижний пределы допускаемых значений поглощенной дозы в продукции и соответствующие показания дозиметров ; e верхний и нижний пределы значений поглощенной дозы в продукции по всему объему контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этих значений; f другие параметры процесса, в т. Если облучение проводится по контракту третьей стороной, в контракт должны быть включены, как минимум перечисления d и е. Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной дозы за эти пределы, и при каких условиях не должны происходить без ведома оператора. Поглощенная доза в продукции зависит от следующих основных факторов: Дозиметры должны быть расположены не менее чем в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров. Например, для контейнеров размером 1,0 х 1,0 х 0,5 м подходит расположение дозиметров в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см, с учетом внешней поверхности контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см. Допускается использовать штатные дозиметры, при этом в зонах с предполагаемыми максимальными и минимальными значениями поглощенной дозы облучения, а также в точках, предназначенных для контроля процесса, возле штатных дозиметров рекомендуется помещать 57 эталонные дозиметры. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена при многократных измерениях. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными протоко-лами следует сохранять. Поглощенная доза ионизирующего излучения в продукции зависит от следующих основных факторов: При определении карты дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, имитирующего реальную продукцию, или между слоями реальной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов пункты 18? Следует сохранять эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими данными. Объем работ по повтор-ному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново. Если материалы находятся в закрытых контейнерах и отсутствует риск перекрестного загрязнения, нет необходимости при облучении отделять фармацевтические материалы от нефар-мацевтических. Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами должна быть исключена. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должна быть установлена при аттестации валидации радиационной установки. Однако они не должны использоваться в качестве единственного средства, определяющего правильность проведения процесса. Полная доза облучения должна набираться в течение предварительно установленного интервала времени. Производитель должен быть уведомлен о фактах незапланированных перерывов между циклами облучения, если продолжительность перерывов превышает ранее согласованные значения. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации пункт 31 и соответствующей планировки помещений пункт Положение источника и движение конвейера должны быть связаны блокировкой. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать. Периодичность аттестации валидации параметров установки или скорости конвейера должна соответствовать параметрам излучателя. Эти параметры, за исключением скорости конвейера, должны проверяться через определенные интервалы времени, установленные при аттестации, поскольку они подвержены спонтанному изменению. Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться. Метод и место хранения определяются по договоренности между фирмой, проводившей облучение, и производителем. Лекарственные средства, предназначенные для проведения клинических исследований, производятся, как правило, в лабораторных условиях по нестандартным методикам. Настоящее приложение является руководством по составлению заказов, доставке и возврату лекарственных средств для клинических исследований. Процедура, при которой одна или более сторон, участвующих в клиническом исследовании, держатся в неведении относительно цели ей данного исследования. Единичный слепой метод означает неосведомленность субъектов исследования, а двойной слепой метод - неосведомленность о целях клинического исследования субъектов исследования, исследователей, наблюдателей и, в некоторых случаях, лиц, анализирующих полученные данные. Разрабатываемое или имеющееся на рынке лекарственное средство положительный контроль или плацебо, используемое в качестве препарата сравнения при проведении клинических исследований. Дозированная лекарственная форма активной фармацевтической субстанции или плацебо, исследуемая или используемая в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования, включая уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства лекарственная форма или упаковка отличается от зарегистрированной формы, или в случае их использования по еще не одобренным показаниям, или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной дозированной лекарственной форме. Лицо, ответственное за проведение клинического исследования в месте его выполнения. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы. Комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии и доставке лекарственного средства. Операции по упаковке и отправке заказанных лекарственных средств для клинических исследований. Физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и финансирование. Для стерильных препаратов аттестация валидация процессов стерилизации должна проводиться в том же объеме, что и для зарегистрированных лекарственных препаратов. Спецификации и технологические инструкции на лекарственные средства для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки, что предъявляет особые требования к наличию высокоэффективной системы обеспечения качества. В связи с этим в соответствии с нормативным документом, регламентирующим правила проведения клинических исследований, и пунктом 9. Все производственные операции должны выполняться под руководством четко определенного ответственного лица. Персонал, дающий разрешение на выпуск лекарственных средств для клинических исследований, должен обладать необходимыми знаниями по вопросам системы контроля качества, требований настоящего стандарта и нормативных документов, относящихся к данному виду продукции. Лица, ответственные за выпуск продукции, должны быть независимыми от лиц, отвечающих за производство. В связи с этим повышаются требования к защите от риска загрязнения, в т. Поскольку токсичность веществ не всегда известна, особое внимание следует уделять методикам очистки. При этом следует учитывать растворимость препаратов и вспомогательных веществ в различных растворах, предназначенных для очистки. В этих случаях количество наполненных единиц может совпадать с максимальным количеством единиц, наполняемых при производстве. Наполнение и герметизация могут выполняться вручную, что представляет опасность для стерильности продукции. В этом случае особое внимание следует уделять контролю состояния окружающей среды. Каждая новая версия документа должна учитывать последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости. Причины внесения изменений следует протоколировать. Протоколы имеют особенно важное значение при переходе к серийному производству и подготовке окончательного комплекта документации. Производителю лекарственных средств для клинических исследований заказ может выдавать только спонсор клинического исследования. Заказ должен составляться в письменном виде но может передаваться и электронным способом и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье на лекарственное средство. Досье на лекарственное средство должно непрерывно обновляться, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями. Все изменения должны быть оформлены протоколом и утверждены ответственными лицами. В связи с этим необходимо уделять особое внимание учету этикеток, контролю чистоты упаковочной линии и т. Основой инструкций по упаковке является заказ. В отличие от правил упаковки, принятых при серийном производстве регистрированных лекарственных средств, серия лекарственных средств для клинических исследований может быть разделена на различные упаковочные серии, которые упаковываются по отдельности в разное время. После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции. В соответствии с заказом может быть указана дополнительная информация например, предостережение и инструкция по обращению. Копии каждого типа этикеток должны храниться в протоколе серии. Новая этикетка может закрыть старый срок годности, но в целях контроля качества она не должна закрывать оригинальный номер серии. Операция перемаркировки может проводиться в исследовательском центре наблюдателем ями или фармацевтом этого центра в соответствии с принятыми инструкциями или условиями контракта. Эта операция должна проводиться под контролем второго лица. Свидетельство о прикреплении дополнительной этикетки должно быть включено в состав документации о проведении клинического исследования и протокол серии. Поэтому следует установить химические и физические свойства исходных материалов, внести их в спецификации и организовать их контроль. Спецификации на активные исходные материалы должны быть по возможности более полными и соответствовать современному уровню знаний. В ходе разработки лекарственного средства спецификации как на активные, так и на вспомогательные исходные материалы следует периодически пересматривать и актуализировать. Вследствие этого трудно заранее установить критические технологические параметры и методы их внутрипроизводственного контроля. В этих случаях критические параметры выбираются по аналогии. Основной персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному обновлению на основе накопленного опыта. Необходимо постоянно сравнивать фактический и теоретический выходы продукции и расследовать причины любых существенных отклонений. Инструкции по очистке должны быть очень четкими и разрабатываться с учетом недостаточности информации о токсичности лекарственного средства для клинических исследований. Если процессы например, смешение не прошли аттестацию валидацию , необходимо проводить дополнительные испытания контроля качества. Если необходимо провести существенные изменения лекарственного препарата, объем информации о нем например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности должен быть достаточным для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные параметры качества этого лекарственного препарата. Поэтому спонсор обязан определить соответствующий срок годности руководствуясь видом препарата, характеристиками упаковки и условиями, в которых этот препарат будет храниться и указать его на этикетке. Новый срок годности не может превышать указанный на первоначальной упаковке. Эта система, наряду с кодом и списком рандомизации, должна позволять правильно идентифицировать лекарственное средство, в т. Образцы следует хранить в первичной упаковке, используемой при проведении исследования, или в упаковке для хранения нерасфасованного лекарственного средства. Образцы хранятся не менее одного года после окончания срока годности лекарственного средства или не менее двух лет после окончания клинических исследований, в зависимости от того, какой срок больше. Если образец хранится в упаковке, отличной от упаковки, используемой при проведении клинического исследования, то для подтверждения срока годности препарата в этой упаковке должны быть данные относительно его стабильности в этой упаковке. Необходимо тесное взаимодействие между контрагентами. Помимо лиц а , ответственных ого за отзыв препарата, с инструкциями должны быть ознакомлены спонсор клинического исследования, исследователь и наблюдатель. Разрешения должны быть оформлены документально и сохранены. Необходимо выявлять факты вскрытия и нарушения внешней упаковки при транспортировании. Такие перемещения должны регулироваться инструкциями, различающимися в зависимости от первоначального места хранения перемещаемого препарата со склада, находящегося под контролем спонсора, из аптеки исследовательского центра или от исследователя. Если перемещаемый препарат хранился непосредственно у исследователя, а не в аптеке, необходимо предпринять достаточные меры предосторожности и контроля, прежде чем использовать этот препарат в другом исследовательском центре. Как правило, для подтверждения, что препарат все еще подходит для целевого использования и новой отгрузки, его следует возвратить спонсору для перемаркировки и повторного проведения полного набора испытаний на соответствие этого препарата требованиям спецификации. Необходимо вести и хранить протоколы инвентаризации возвращенной продукции. Не допускается уничтожение лекарственных средств для клинических исследований производителем без получения разрешения от спонсора. Эти протоколы следует хранить у спонсора. Лекарственные средства для клинических исследований могут быть уничтожены только после завершения клинического исследования и составления заключительного отчёта. Для биологических медицинских препаратов, получаемых из крови или плазмы человека, исходным материалом являются клетки и жидкая часть крови - плазма. Лекарственные средства, получаемые из крови или плазмы человека, обладают рядом особенностей, связанных с природой исходного материала. Например, исходный материал может содержать биологические агенты, прежде всего вирусы, распространяющие заболевания. Безопасность лекарственных средств зависит как от проверки исходного материала и его источника, так и от последующих производственных операций, в т. Основные требования настоящего стандарта распространяются на производство продукции на основе человеческой крови или плазмы, если не оговорено иное. На такие производства могут распространяться и требования ряда приложений например, по производству стерильных лекарственных средств, использованию ионизирующего излучения, производству биологических медицинских препаратов, использованию систем с компьютерным управлением и контролем и т. Поскольку качество готовой продукции определяется всеми этапами производства, в т. Следует принимать меры по предотвращению передачи инфекционных заболеваний и выполнению требований соответствующих нормативных документов, относящихся к плазме для фракционирования и медицинских продуктов, полученных из крови или плазмы. Следует руководствоваться также требованиями, регламентирующими подбор доноров крови, плазмы и обследование донорской крови, а также рекомендациями по изготовлению, использованию и обеспечению качества компонентов крови. В настоящем приложении не рассматриваются компоненты крови, применяемые в трансфузионной медицине. Однако многие из изложенных положений могут быть применены при изготовлении компонентов крови, и компетентные органы могут принимать рекомендации с учетом настоящего приложения. Цельная кровь, полученная от одного донора и подготовленная для трансфузии или дальнейшей переработки. Лечебные компоненты крови эритроциты, лейкоциты, плазма, тромбоциты , полученные центрифугированием, фильтрацией и замораживанием с использованием методологии, установленной в банке крови. Определение этому термину дается в отдельном документе. Все процедуры должны соответствовать требованиям настоящего приложения. Результаты испытаний полученного исходного материала должны быть документально оформлены и доступны производителю лекарственных средств. Операции по заготовке, обработке и проведению испытаний крови и плазмы следует выполнять в различных помещениях. При собеседовании с донором должны быть выполнены условия конфиденциальности информации. Оборудование подлежит аттестации до ввода в эксплуатацию. Следует проводить регулярное техническое обследование и калибровку поверку оборудования с оформлением необходимой документации. Во избежание перекрестного загрязнения необходимо четко разграничивать помещения и оборудование для материала, подвергнутого обработке по инактивации или удалению вирусов, и материала, не прошедшего такие операции. Необходимо строго следовать принятому методу. Для прослеживания движения каждой единицы крови плазмы следует зарегистрировать номер заводской серии пластикового мешка и системы для афереза. Потребитель несет ответственность за идентификацию реципиента. Jakob CJ или vCJD ; - обнаружение у реципиента инфекционного заболевания, источником которого был или мог быть донор. Порядок информирования и необходимые действия при возникновении перечисленных выше ситуаций регламентируются инструкцией. Следует проводить анализ предыдущих случаев сдачи крови плазмы за период не менее 6 мес. При выявлении одного из перечисленных случаев следует повторно рассмотреть и оценить документацию на серию продукции. Требуется тщательно оценить необходимость отзыва всей серии, принимая во внимание вид заболевания, объем пула крови плазмы , интервал времени между сдачей крови и обработкой сыворотки, характеристику продукта и технологию производства. Если установлено, что в пул включена плазма, инфицированная HIV или вирусами гепатитов А, В или С, эта информация, наряду с решением предприятия о возможности продолжения производственного процесса из этого пула крови плазмы или необходимости отзыва этого продукта ов , доводится до сведения контролирующих органов. Если один из этих тестов дает повторный положительный результат, то порция крови плазмы отклоняется. В нормативных документах может быть предусмотрено проведение дополнительных тестов. Эти условия необходимо соблюдать при доставке продукции потребителю. При проведении этих тестов в пуле плазмы крови не должна выявляться положительная реакция на следующие маркеры специфических трансмиссивных инфекционных агентов: Для тестирования должны быть использованы аттестованные валидированные методы достаточной чувствительности и специфичности. Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию: Необходимо регулярно контролировать методики открывания контейнеров, объединения и размораживания плазмы, например, путем проведения испытаний на наличие микробного загрязнения. Обычно это входит в обязанность заготавливающего учреждения. Образцы каждого пула плазмы должны храниться в соответствующих условиях не менее одного года после окончания срока годности продукта, имеющего наиболее продолжительный срок хранения. N ст Утвержден Постановлением Госстандарта России от 10 марта г. Сведения о стандарте Подготовлен Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений АСИНКОМ по собственному аутентичному переводу, указанному в пункте 4. Внесен Техническим комитетом по стандартизации ТК "Производство и контроль качества лекарственных средств". Утвержден и введен в действие Постановлением Госстандарта России от 10 марта г. Настоящий стандарт идентичен Правилам производства лекарственных средств Европейского Союза ЕС Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products. При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты Российской Федерации. ВВЕДЕНИЕ В мировой практике одним из важнейших документов, определяющим требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных, являются "Правила производства лекарственных средств" - "Good Manufacturing Practice for Medicinal Products GMP ". Управление качеством Принципы 1. Система обеспечения качества система качества при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее: Ответственность и обязанности всех работников четко определены. Требования к производству и контролю качества лекарственных средств 1. Основные требования I Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. IV Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме. V Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций. IX Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки. Основные требования к контролю качества 1 Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды, в случае необходимости. III Проведение испытаний аттестованными валидированными методами. V Контроль за проведением работ по аттестации валидации. VI Организация первичного и последующего обучения производственного персонала. II Оценка протоколов на серию продукции. III Проведение необходимых испытаний. VI Контроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования. VII Контроль проведения аттестации валидации. VIII Организация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела. Другие обязанности сотрудников отдела контроля качества приведены в разделе 6. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя следующее: Помещения Общие положения 3.
Чем отличается перевод долга от цессии
Карьерное консультирование схема работы
Мой таріфный план велком
Значение 21 марта
Что делать чтобы матка быстрей раскрылась