Ссылка на файл: >>>>>> http://file-portal.ru/Результат лечения олл график лечения bfm/
Острый лимфобластный лейкоз: результаты протокола BFM ALL IC 2002
Материалы конгрессов и конференций
Вы точно человек?
Проблема развития терапевтической стратегии острого лимфобластного лейкоза ОЛЛ , наиболее частой патологии в структуре опухолевых заболеваний детского возраста Кисляк Н. Исторически основным путем оптимизации терапии ОЛЛ у детей была постепенная интенсификация программ химиотерапии ХТ. Мемфис, США к г. Западный Берлин профессор Riеhm H. Полученные результаты привели к созданию кооперативного исследования ALL-BFM, которое организовали университетские клиники Западного Берлина Riеhm H. В году в Германии Winkler K. Главной идеей исследования было постепенное наращивание интенсивности химиотерапии во избежание чрезмерной токсичности: Несмотря на существенные различия в фазе интенсивной химиотерапии, результаты лечения по обоим протоколам оказались идентичными. Определение биологической гетерогенности ОЛЛ, введение системы прогностических факторов и разработка дифференцированных программ терапии для больных разных групп риска, исследования в области фармакокинетики различных цитостатических препаратов и интенсивное развитие сопроводительной терапии обусловили дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ и превратили это ранее фатальное заболевание в принципиально излечимое Schrappe M. Несмотря на продолжительную историю существования американских и западно-европейских кооперативных групп, многие элементы высокодозной химиотерапии, основанные на гипотезе кинетики опухолевой клетки и лекарственной резистентности Goldie J. Помимо этого, часто использовались сразу несколько терапевтических элементов, значение которых оценить не представлялось возможным. Несмотря на отсутствие полноценных рандомизированных исследований, которые бы напрямую доказывали преимущества интенсивной химиотерапии, в условиях инфраструктуры онкогематологических отделений Америки и Западно Европы программы ИХТ позволяли получать превосходные результаты. В России к началу х годов ХХ века не существовало программного лечения ОЛЛ. С целью улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей с г. В Санкт-Петербурге, в результате сотрудничества с Гамбургской университетской клиникой, в году был внедрен протокол COALL В связи с отсутствием опыта проведения интенсивной химиотерапии для использования в условиях российских клиник в оригинальные лечебные планы обоих протоколов были внесены модификации, направленные на снижение токсичности. Тем не менее, проведение интенсивной химиотерапии неизбежно сопровождалось высокой токсичностью, которая влияла на показатели выживаемости Карачунский А. Учитывая ожидаемую токсичность интенсивной ХТ, в году под руководством профессора Henze G. Данный протокол был разработан на основе опыта ведущих кооперативных исследовательских групп по проблемам лечения ОЛЛ у детей BFM, DCLSG и DFCI и использовал те терапевтические элементы, эффективность которых была доказана в рандомизированных исследованиях и которые позволили отказаться от применения высокодозной химиотерапии. Таким образом, с г. В результате этого за последние 15 лет был накоплен большой опыт применения химиотерапии детской лейкемии различной интенсивности. Мы решили объединить больных из Москвы и Санкт-Петербурга в единую базу данных для детальной сравнительной оценки различных режимов химиотерапии, сопоставления высокодозной ХТ с продленной низкодозной терапией и проведения эффективного мультифакторного анализа. Наши данные позволили установить оптимальную стратегию программной терапии ОЛЛ у детей в России и определить пути снижения токсичности ХТ без ущерба для конечных результатов лечения. Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 различных протоколов химиотерапии в России. Впервые на основе анализа опыта онкогематологических отделений Москвы и Санкт-Петербурга за продолжительный период времени показано, что режимы с разной интенсивностью полихимиотерапии могут быть одинаково эффективными: Полученные данные являются основанием для рекомендации протокола МВ в качестве стандарта терапии ОЛЛ у детей в России. Впервые проведено сопоставление 5 программ терапии ОЛЛ по фазам лечения, использованным химиопрепаратам и их суммарным дозам. Показано, что отсутствие 6-МП на этапе консолидации у пациентов HR РЕСО, привело к значимому снижению показателей выживаемости: Впервые определена прогностическая значимость суммарной дозы 6-МП для конечных результатов лечения ОЛЛ у детей, наряду с исходным лейкоцитозом, возрастом и размером селезенки. Практическая значимость работы состоит в том, что проведенный анализ окончательных результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколам BFM, МВ 91, МВ , РЕСО и COALL позволяет рекомендовать в качестве оптимальной стратегии первичной терапии ОЛЛ у детей в России протокол ОЛЛ-Москва-Берлин. Показана одинаковая клиническая эффективностью протоколов MB и COALL; при этом протокол МВ имеет ряд преимуществ лечебного и организационного плана, что делает данный протокол хорошо воспроизводимым, менее токсичным и дает возможность применять его в большинстве онко-гематологических клиник России. На основании данных, полученных при изучении клинико-лабораторных характеристик пациентов и их влияния на исходы терапии, разработан алгоритм обследования при ОЛЛ у детей с использованием таких методов лабораторного обследования, как иммунофенотипирование, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования. Подтверждена необходимость более точных критериев деления пациентов на группы риска, что было учтено в новой версии протокола МВ — ALL-МВ С учетом эквивалентности результатов терапии по протоколам МВ и COALL, детские онко-гематологические клиники Санкт-Петербурга вступили в состав общероссийского мультицентрового исследования Москва-Берлин и перешли на новую программу терапии ОЛЛ у детей - протокол ALL-MB Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России. Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов на кафедре гематологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. Апробация диссертации проведена Диссертация включает следующие разделы: Работа выполнена на базе 5 педиатрических отделений онкологии-гематологии Москвы и Санкт-Петербурга: В настоящем исследовании проанализированы первичные больные с острым лимфобластным лейкозом ОЛЛ в возрасте до 18 лет, получившие лечение в отделениях онкологии-гематологии Санкт-Петербурга и Москвы за период времени с К категории первичных отнесены пациенты, которые либо не получали химиотерапии до начала специфического лечения, либо лечились преднизолоном продолжительностью не более 7 дней такая терапия приравнивалась к циторедуктивной предварительной фазе ; диагноз ОЛЛ в этом случае был подтверждён данными цитохимии и иммунофенотипирования. Критерии включения в исследование. Пациенты включались в исследование, если они соответствовали следующим условиям:. Больные не включались в исследование, если был верен хотя бы один из перечисленных ниже признаков:. В рамках поводимого исследования в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга были использованы три различных режима химиотерапии ОЛЛ, а именно: PECO и COALL и оригинальный протокол Москва-Берлин две версии: Смена терапевтических протоколов происходила в клиниках-участницах исследования в разное время: Для максимально корректного анализа было принято решение провести сравнение групп пациентов дифференцированно:. Всем больным при установлении диагноза проводилось стандартное клиническое и лабораторное обследование. Диагностика ОЛЛ проводилась во всех случаях путем цитологического и цитохимического исследований мазков костного мозга с морфологической оценкой согласно FAB-классификации. Критерии диагноза ОЛЛ соответствовали международным, были одинаковыми для отделений Москвы и Санкт-Петербурга и заключались в следующем:. Ранняя смерть или смерть в индукции определялась как летальный исход в течение преднизолоновой профазы и терапии индукции, до начала консолидации. Смертью во время ремиссии считали смерть, наступившую по разным причинам после достижения костномозговой ремиссии. Понятие рефрактерности к терапии различалось на разных протоколах. В протоколах PECO и COALL к категории non-responders относились пациенты, не достигшие ремиссии на день 56 после проведения индукции и двух блоков интенсивной химиотерапии для высокого риска ; пациенты, не достигшие ремиссии по окончании этапа индукции день 28 , относились к категории late-responders. Универсальные критерии стратификации на группы риска Национального Института Рака Америки NCI; Рецидив ЦНС был диагностирован в случае, по крайней мере, пяти лейкоцитов в 1 мкл ликвора и наличии лимфобластов. Тестикулярный рецидив устанавливался клинически, подтверждался гистологически; в случае одностороннего поражения проводилась биопсия контрлатерального яичка. По срокам возникновения выделяли 3 группы рецидивов: Вторая опухоль — развитие второго онкологического заболевания после окончания химиотерапии по поводу ОЛЛ. Пациент считался выбывшим из-под наблюдения при отсутствии информации о нем более года. Стратификация на группы риска. Протокол BFM предусматривал распределение пациентов на три группы риска: Дизайн протокола и критерии распределения пациентов на группы риска были разработаны в II - III года в Берлине под руководством профессора G. По сравнению с протоколом MB 91, в протокол МВ были внесены следующие элементы:. Дизайн протокола и критерии распределения пациентов на группы риска были разработаны в году под руководством профессора Университетской клиники детской гематологи и онкологии города Гамбурга G. Протокол РЕСО был создан на основе программы немецкой кооперативной исследовательской группы по лечению ОЛЛ у детей COALL По сравнению с оригинальным, в протоколе РЕСО были приняты следующие изменения:. Протокол РЕСО предусматривал распределение пациентов на 2 группы: Протокол COALL явился второй программой терапии ОЛЛ у детей, созданной на базе немецкого протокола COALL, который стал использоваться с В терапевтический план протокола COALL, по сравнению с РЕСО, были добавлены следующие терапевтические элементы:. Протокол COALL предусматривал распределение пациентов на две группы: Общая продолжительность лечения в соответствии со всеми анализируемыми протоколами составила два года от начала специфической терапии. Для выполнения анализа результатов исследования сведения о пациентах были сведены в единую базу данных, созданную на основе программы Microsoft Access и Microsoft Excell Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Access, Paradox, Prizma Graphpad версии 3. Результаты терапии ОЛЛ оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия ПР , количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в продолжительной ПР ППР , а так же по показателям общей overall survival - OS , бессобытийной Event-Free Survival - EFS , безрецидивной Relapse-Free Survival - RFS выживаемости, рассчитанным по методу Каплана-Майера. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank критерий. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОЛЛ до даты наступления события или даты последнего контакта с пациентом. При оценке EFS событиями считались: У пациентов, не достигших ремиссии, за дату события была принята дата диагноза. При оценке RFS учитывались только те пациенты, которые достигли ремиссии, и событием считалась только регистрация рецидива ОЛЛ. Анализ OS в качестве события учитывал только смерть в результате всех возможных причин. Оценку кумулятивных рисков развития рецидивов CIR проводили согласно методике J. Prentice, в среде R. Для сравнения рисков использовали метод Грея. Оценивался уровень достоверности р, различия считали статистически значимыми при р 0, При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовался критерий 2. Для вычисления значимости различий долей процентов использовали метод углового преобразования Фишера. Результаты лечения ОЛЛ у детей в Москве и Санкт-Петербурге за I период В анализ результатов терапии ОЛЛ за первый период включено пациентов, получивших лечение по протоколу BFM, пациентов, пролеченных по протоколу MB 91, и пациентов — по протоколу PECO. Для стратификации на группы риска в анализируемых протоколах использовались комбинации различных прогностических факторов, которые представлены в табл. Результаты лечения для пациентов в зависимости от применявшегося режима химиотерапии представлены в табл. При анализе структуры рецидивов в зависимости от времени возникновения достоверных различий обнаружено не было. Результаты лечения ОЛЛ у детей в Москве и Санкт-Петербурге за II период В анализ результатов терапии ОЛЛ за второй период включено пациента, пролеченных по протоколу MB , и пациентов, получивших лечение по протоколу COALL основная фаза исследования. Критерии стратификации на группы риска представлены в табл. Анализ рецидивов по группам риска показал, что на протоколе МВ они распределились равномерно: На протоколе COALL количество рецидивов в группах риска существенно различалось: Распределение рецидивов в зависимости от времени возникновения на обоих протоколах оказалось абсолютно идентичным р для всех пар значений оказалось равным 1, В обеих анализируемых группах пациентов преобладали изолированные костномозговые рецидивы. За исключением статистически значимого преобладания в группе MB изолированных рецидивов с вовлечением ЦНС, остальные локализации рецидивов на обеих программах терапии были представлены равнозначно. Между двумя группами не было обнаружено различий и в отношении общей выживаемости: Исходы терапии на протоколах МВ и COALL в зависимости от инициальных характеристик пациентов. Анализ pEFS в зависимости от инициальных характеристик пациентов представлен в табл. Достоверных различий по EFS и OS между обеими группами в зависимости от большинства клинических характеристик и ответа на лечение обнаружено не было. Результаты лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам PECO В анализ результатов терапии ОЛЛ в Санкт-Петербурге включено пациентов, получивших лечение по протоколу PECO, и пациента — по протоколу COALL. Достоверных различий по возрасту, инициальному лейкоцитозу, гепатомегалии и исходному вовлечению ЦНС на момент постановки диагноза между больными, получившими терапию по протоколам PECO и COALL, обнаружено не было. В зависимости от исходных прогностических факторов дети распределялись на две группы риска: На основании критериев стратификации на группы риска, представленных в табл. Как видно из табл. Обращает внимание высокий процент пациентов с первичной рефрактерностью к проводимой химиотерапии в группе РЕСО поздний ответ или отсутствие костномозговой ремиссии по завершении терапии индукции. Часть пациентов погибли после достижения ремиссии на разных этапах протокольной терапии. При анализе рецидивов по локализации табл. Как следует из табл. Распределение рецидивов на протоколах PECO и COALL в зависимости от исходных клинико-лабораторных характеристик пациентов. Кумулятивный риск развития рецидива CIR рис. Кумулятивный риск рецидива Рисунок 4. Кумулятивный риск рецидива ЦНС. Кривые выживаемости представлены на рис. В обеих группах риска достоверные различия получены в отношении количества рецидивов и пациентов в состоянии полной продолжительной ремиссии. Кроме того, среди пациентов группы высокого риска РЕСО, было достоверно больше больных, резистентных к инициальной терапии. На протоколе COALL достигнуто значимое снижение уровня рецидивов в обеих группах риска: CIR изолированного ЦНС рецидива достиг максимальной разницы в группе низкого риска: Проведенный по группам риска анализ EFS представлен на рис. Бессобытийная выживаемость в группах низкого и высокого риска PECO и COALL. Анализ результатов терапии в общей популяции пациентов с ОЛЛ из Москвы и Санкт-Петербурга за весь период исследования За период настоящего исследования было зарегистрировано первичных больных с ОЛЛ. Анализ первичных пациентов с ОЛЛ на предмет соответствия критериям включения в исследование. Общее количество первичных пациентов с ОЛЛ в Москве и С. Распределение пациентов по группам риска проводилось на основании изложенных выше прогностических факторов. Распределение больных на группы риска в соответствии с критериями стратификации анализируемых протоколов. Использование различных критериев стратификации на группы риска затрудняло прямое сравнение между анализируемыми группами. С целью сопоставления исходных характеристик пациентов был использован унифицированный подход к распределению на группы риска в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки NCI. После перераспределения на основании унифицированных критериев пациенты распределились аналогично, что демонстрирует табл. Результаты лечения по 5 анализируемым протоколам представлены в табл. При этом в группе МВ 91, по сравнению с другими анализируемыми группами, отмечено достоверно более высокое количество детей, не ответивших на инициальную терапию non-responders: Три ребенка на протоколе РЕСО погибли при неуклонном прогрессировании основного заболевания. Нами проведен анализ рецидивов и факторов, оказавших возможное влияние на их развитие. Различия между протоколом РЕСО и другими анализируемыми протоколами оказались достоверными в отношении подавляющего большинства признаков стандартного риска: Кроме того, кумулятивный риск рецидива у мальчиков был так же достоверно выше на протоколе РЕСО. При анализе рецидивов по локализации распределение рецидивов по локализации представлено в табл. Рецидивы у пациентов, получивших лечение по протоколу РЕСО, характеризовались высоким процентом вовлечения яичек у мальчиков: В отношении других комбинированных рецидивов достоверных различий не установлено. В группах пациентов, получивших интенсивную химиотерапию, этот показатель оказался ниже: Поскольку прямое сравнение результатов терапии у пациентов разных групп риска на анализируемых протоколах не представлялось возможным, нами был выполнен анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI, представленный в таблицах 25, 26, Бесобытийная выживаемость для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям NCI. В отношении показателя RFS табл. Безрецидивная выживаемость для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям NCI. В отношении показателя OS табл. Общая выживаемость для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям NCI. На основании проведенного анализа выживаемости для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям NCI были построены кривые выживаемости, которые продемонстрированы на рис. Обращал внимание тот факт, что разница в результатах терапии между пациентами групп высокого и стандартного риска на протоколах группы МВ была незначительной, в некоторых случаях результаты были практически равны например, в отношении RFS на протоколе МВ Нами также проведен анализ исходов терапии в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов. Результаты анализа EFS представлены в табл. На полных выборках больных подтверждено достоверное преимущество протокола МВ перед COALL в отношении подгрупп пациентов с исходным уровнем лейкоцитов от Протокол МВ продемонстрировал достоверное преимущество перед всеми другими протоколами в отношении пациентов с Т-ОЛЛ: Бессобытийная выживаемость в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов. Сравнительный анализ дизайнов протоколов BFM, MB 91, MB , РЕСО и СОALL. Нами проведено детальное сопоставление протоколов по фазам терапии с точки зрения терапевтической стратегии и клинической эффективности. Между протоколами имели место существенные различия в отношении продолжительности этапов терапии, набора и суммарных доз вводимых химиопрепаратов. Продолжительность индукционной терапии составила 4 недели на протоколах РЕСО и COALL, 5 — на протоколе BFM, 6 недель на МВ и 7 недель на протоколе MB В качестве инициальной терапии во всех протоколах использовалась комбинация винкристина ВКР с антрациклином и кортикостероидом. Принципиальным отличием протоколов МВ на этапе индукции явилось большее количество введений ВКР при существенном уменьшении кратности введения и суммарной дозы антрациклинов. Несмотря на существовавшие в терапевтических планах различия, по завершении этапа индукции на всех 5 протоколах были достигнуты сопоставимые результаты: Продолжительность фазы интенсивной терапии различалась в зависимости от прокола: Постиндукционная терапия анализируемых протоколов демонстририровала 2 диаметрально противоположных подхода к терапии ОЛЛ у детей. Близкими оказались терапевтические стратегии протоколов BFM, РЕСО и COALL. Эти протоколы предполагали проведение интенсивной химиотерапии: Следует подчеркнуть, что на протоколе PECO у пациентов группы высокого риска, 6-МП на этапе консолидации не использовался вообще. Реиндукция отсроченная интенсификация на этих протоколах напоминала индукционную терапию, усиленную у пациентов РЕСО и COALL введениями L-asp. В отличие от протоколов BFM, РЕСО и COALL, протоколы группы Москва-Берлин не предполагали проведения интенсивной химиотерапии у подавляющего большинства больных. Из нее следует, что протоколы МВ 91 и МВ характеризовались максимальной кратностью введения и максимальными суммарными дозами ВКР, L-asp, Dexa и 6—МП, а так же отсутствием у большинства пациентов элементов высокодозной химиотерапии. На протяжении всей постиндукционной терапии, за исключением реиндукций, имел место постоянный прием 6-МП и LD-MTX. Пациенты стандартной группы риска на протоколе МВ получали минимальную нагрузку антрациклинами. Для протоколов BFM, РЕСО и COALL была характерна однотипная модель построения терапии в виде мощной, но непродолжительной фазы интенсивной химиотерапии, на протяжении которой использовались элементы высокодозной терапии, с последующим переводом на поддерживающее лечение. Однако, в отличие от протоколов PECO-COALL, для протокола BFM было характерно что приближало его к протоколам группы МВ включение 6-МП в состав ранней постиндукционной терапии, многократное и постоянное на определенных участках терапии использование L-аспарагиназы и 6-меркаптопурина. На протоколах PECO-COALL эти препараты использовались прерывистыми курсами в высоких дозах и с продолжительными перерывами. Суммарные дозы цитостатиков на этапе интенсивной химиотерапии по протоколам BFM, MB91, МВ, РЕСО и COALL. ЦНС-направленная терапия на протоколах BFM, МВ 91, PECO, МВ и COALL. Различными были дозы и показания к проведению лучевой терапии ЛТ на ЦНС а, соответственно, и пропорция облученных пациентов , что иллюстрирует табл. ПТ на протоколах, предполагавших проведение интенсивной химиотерапии BFM, PECO и COALL , была аналогичной состояла из ежедневного приема 6-МП и еженедельного приема МТХ в соотношение 6-МП: ПТ завершалась по истечении 24 месяцев от начала химиотерапии. С целью определения независимых факторов, оказавших влияние на прогноз заболевания и эффективность анализируемых режимов химиотерапии, нами проведен регрессионный мультифакторный анализ по Коксу, который демонстрирует табл. Из всех проанализированных параметров, нами было обнаружено четыре независимых прогностических фактора: Пол, иммунофенотип, суммарные дозы других химиотерапаратов значения в мультифакторном анализе не имели. Основной целью данного исследования было выяснение вопроса об оптимальной стратегии химиотерапии ОЛЛ у детей в России. Для максимально корректного сравнения групп больных мы жёстко ограничили временные рамки анализа, предполагая одинаковые условия для проведения протоколов, а так же одинаковые стандарты и возможности сопроводительной терапии, существовавшие в то время. Для этого мы проанализировали результаты терапии за 2 периода времени. Анализ результатов лечения за первый период Основной причиной более низких результатов лечения по протоколу PECO стали рецидивы ОЛЛ. На основании проведенного анализа было высказано предположение о том, что достоверно более высокий процент изолированных рецидивов в костном мозге, изолированных и комбинированных рецидивов с вовлечением яичек у мальчиков, а так же относительное преобладание ранних рецидивов на протоколе РЕСО было связано с недостаточной эффективностью системной терапии. За второй период времени Детальное сравнение эффективности двух программ химиотерапии не обнаружило статистически значимых различий в отношении таких показателей, как уровень достижения полной ремиссии, ранних смертей и общего количества рецидивов, а так же числа детей, находящихся в полной продолжительной ремиссии. Анализ рецидивов показал, что уровень изолированных ЦНС рецидивов у больных на протоколе COALL оказался достоверно ниже, чем таковой среди пациентов на программе MB В то же время, летальность в ремиссии оказалась достоверно ниже у больных на протоколе МВ , что косвенно свидетельствовало о более высокой токсичности консолидирующей фазы терапии по протоколу COALL. Нами был выполнен сравнительный анализ терапевтической эффективности 2 протоколов, использовавшихся для лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге. Было показано, что интенсификация терапии в протоколе COALL, а именно консолидации у пациентов высокого риска за счет существенного в 3,5 раза увеличения суммарной дозы 6-меркаптопурина и дополнительного введения ImHD MTX, а так же усиление реиндукции в обеих группах риска и ЦНС-направленного лечения на этапе поддерживающей терапии у необлученных больных, привела к достоверному повышению выживаемости за счет снижения количества рецидивов у пациентов обеих групп риска. Тем не менее, следует отметить, что, несмотря на приобретение опыта проведения химиотерапии и сопроводительного лечения, на протоколе COALL не удалось снизить уровень летальности после достижения ремиссии, что отражает токсичность этапа интенсивной химиотерапии на обоих протоколах. При сопоставлении результатов терапии на протоколах РЕСО-COALL по группам риска были отмечены следующие особенности:. Усиление реиндукции и ЦНС-направленной терапии на протоколе COALL в группе LR, с одной стороны, способствовало снижению количества рецидивов, однако не привело к достоверному улучшению выживаемости. При этом пациенты группы LR на обоих протоколах начинали терапию 6-МП сразу же по окончании индукции ремиссии. Закономерности, выявленные при анализе отдельных выборок больных были подтверждены анализом результатов терапии в общей популяции пациентов с ОЛЛ из Москвы и Санкт-Петербурга за весь период исследования. С целью сопоставления результатов терапии на анализируемых протоколах был использован унифицированный подход к распределению на группы риска в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки NCI. При распределении пациентов на группы риска на основании критериев NCI достоверных различий между протоколами не получено. Анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI продемонстрировал более высокую эффективность протокола MB по сравнению с другими анализируемыми протоколам. На протоколах МВ 91 и МВ имел место более высокий уровень изолированных рецидивов с поражением ЦНС. Показатель CIR изолированного ЦНС рецидива в группах пациентов, получивших интенсивную химиотерапию, оказался ниже: При сопоставлении терапевтических планов анализируемых протоколов по фазам терапии было показано, что между протоколами имелись как кардинальные различия, так и сходства в отношении используемых терапевтических элементов. В качестве инициальной терапии во всех протоколах использовалась комбинация ВКР с антрациклином и кортикостероидом. Постиндукционная терапия анализируемых протоколов демонстририровала 2 диаметрально противоположных подхода к лечению ОЛЛ у детей: Протоколы BFM и MB, несмотря на кардинально противоположную стратегию терапии, объединяло раннее, длительное и непрерывное использование в постиндукционной терапии 6-меркаптопурина и равномерное на протяжении определенных этапов терапии применение L-аспарагиназы. Объединяющим для протоколов MB, PECO и COALL признаком была высокая суммарная доза L-аспарагиназы, однако способ, продолжительность и кратность введения этого препарата диаметрально различались. Не вызывает сомнений, что интенсивность доз в ходе инициальной терапии имеет большое влияние на исход терапии Moricke A. Исследовательской группой CCG была продемонстрирована клиническая антилейкемическая польза эффективной деплеции аспарагина в фазе индукции Duval M. С другой стороны, группой COALL было показано, что назначение L-аспарагиназы может быть безопасно в плане конечных результатов лечения перенесено на более поздние этапы терапии Eckhof-Donovan S. Назначение 6-МП на этапе ранней постиндукционной терапии представляется фактором, независимым от конкретной программы терапии. Непрерывный прием 6-МП в индивидуально переносимой дозе может рассматриваться как элемент метрономной терапии, которая эффективно ингибирует опухолевый ангиогенез и рост опухоли даже при назначении препаратов в низких дозах Kerbel R. Результаты многофакторного анализа дают основание предполагать, что именно позднее начало, низкая суммарная доза 6-МП и прерывистый режим применения протокол РЕСО отражаются на эффективности системной химиотерапии, существенно влияют на результаты лечения, приводя к значимому увеличению уровня рецидивов и снижению показателей выживаемости. Контроль за непрерывностью терапии 6-МП в ранний постиндукционный период является критически важным и при проведении лечения по другим протоколам. Оптимальная доза МТХ при лечении ОЛЛ у детей остается пока неизвестной. Эффективность разных режимов МТХ интенсивно исследовалась Niemeyer C. В результате было показано, что введение HD-MTX улучшает исход, приводит к более высокой частоте достижения полных продолжительных ремиссий, чем введение LD-MTX, и более низкой частоте развития нейрорецидивов. В ряде работ показано, что при использовании HD-MTX достигается более высокая концентрация МТХ в ликворе, чем при применении LD-MTX Hryniuk W. В ходе других исследований терапевтическое преимущество HD-MTX не доказано Lange B. В нашем исследовании было продемонстрировано, что благодаря введению ImHDМТХ на этапе консолидации протоколов BFM, PECO и COALL, кумулятивный риск изолированного рецидива ЦНС оказался достоверно ниже на программах интенсивной химиотерапии, чем на протоколах группы МВ, даже несмотря на отсутствие Dexa в индукции BFM. Однако эти данные предстоит подвердить в проспективных контролируемых мультицентровых исследованиях. Проведенный анализ результатов лечения по протоколам с различными режимами использования L-asp демонстрирует сопоставимые результаты терапии, которые достигнуты как при раннем в ходе индукционной терапии , так и более позднем в ходе консолидации-реиндукции ее применении в составе программной терапии. Наше исследование подтвердило опубликованные ранее данные Janka-Shaub GE, Winkler K. Было показано, что лишь суммарная доза 6-МП, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми прогностическими факторами при проведении программной химиотерапии ОЛЛ у детей. Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам. Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам , мы в течении рабочих дней удалим его. Группы риска Критерии Группа стандартного риска SRG Необходимо выполнение всех критериев: Группа среднего риска MRG Достаточно одного критерия в отдельности: Группа высокого риска HRG Достаточно одного критерия в отдельности: Группа риска RG Достаточно одного критерия в отдельности: Группа высокого риска HR Достаточно одного признака: Да Да Да да нет 3 нет. Фактор Количество пациентов EFS BFM 90m MB91 PECO P Фишер BFM90m MB 91 PECO P log-Rank Всего 0. Иммуно-фенотип Не-Т-ОЛЛ 0. Да Да Да Нет Нет. Цель исследования Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 различных протоколов химиотерапии в России. Задачи исследования Провести сравнительный анализ инициальных характеристик пациентов, получивших лечение по разным программам химиотерапии. Сопоставить клинические характеристики и ассоциированные с ними исходы терапии ОЛЛ. Провести анализ влияния прогностических факторов на эффективность различных режимов химиотерапии. Проанализировать рецидивы ОЛЛ по частоте, срокам возникновения и локализации в зависимости от инициального лечения. Изучить влияние различных программ лечения на эффективность профилактики нейролейкемии. Сравнить эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам РЕСО и COALL. Оценить влияние отдельных терапевтических элементов протоколов на конечные результаты терапии ОЛЛ у детей. Научная новизна Впервые на основе анализа опыта онкогематологических отделений Москвы и Санкт-Петербурга за продолжительный период времени показано, что режимы с разной интенсивностью полихимиотерапии могут быть одинаково эффективными: Научно - практическая значимость Практическая значимость работы состоит в том, что проведенный анализ окончательных результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколам BFM, МВ 91, МВ , РЕСО и COALL позволяет рекомендовать в качестве оптимальной стратегии первичной терапии ОЛЛ у детей в России протокол ОЛЛ-Москва-Берлин. Положения, выносимые на защиту Сравнительная оценка эффективности различных программ химиотерапии ОЛЛ у детей показывает, что режимы с разной интенсивностью проводимой химиотерапии могут быть одинаково эффективными. Такие параметры, как суммарная доза 6-меркаптопурина, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми факторами прогноза эффективности лечения ОЛЛ у детей. Раннее начало и непрерывность использования 6-меркаптопурина в постиндукционной терапии имеет универсальное значение для терапевтической эффективности программ химиотерапии. В целях терапевтической безопасности введение L-аспарагиназы может быть перенесено с этапа инициальной терапии на более поздние этапы лечения без снижения конечных результатов терапии. Усиление профилактики нейролейкемии путем эндолюмбальных введений препаратов на этапе поддерживающей терапии позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов с ОЛЛ. Внедрение в практику Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России. Апробация диссертации Апробация диссертации проведена Пациенты включались в исследование, если они соответствовали следующим условиям: Возраст на момент постановки диагноза — от 0 до 18 лет. Регистрация больного в период с Диагноз ОЛЛ установлен на основании клинических данных, анализов периферической крови, результатов морфологического, цитохимического и иммунологического исследований клеток костного мозга. Наличие информированного согласия родителей опекунов пациента на лечение. Больные не включались в исследование, если был верен хотя бы один из перечисленных ниже признаков: ОЛЛ - вторая злокачественная опухоль. В-ОЛ пациенты с морфологическим вариантом FAB L3 и иммунофенотипом зрелых В-клеток. Тяжелое сопутствующее заболевание, не позволяющее проводить химиотерапию по протоколу множественные пороки развития, тяжелый порок сердца, болезнь Дауна, болезни обмена веществ и др. Смерть до начала терапии по протоколу. Отказ родителей от терапии по протоколу. План анализа В рамках поводимого исследования в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга были использованы три различных режима химиотерапии ОЛЛ, а именно: Для максимально корректного анализа было принято решение провести сравнение групп пациентов дифференцированно: Сравнить между собой группы больных, зарегистрированных в рамках определенных протоколов за одинаковые промежутки времени. Для этого результаты терапии были проанализированы за два временных промежутка, в течение которых имело место одновременное проведение протоколов: I период с Дополнительно был проведен анализ динамики эффективности терапии по протоколу COALL, для которого группа пациентов COALL была разделена на 2 части основная группа [ Сравнить между собой полные группы больных, зарегистрированных в рамках определенных протоколов за весь период данного исследования Проанализировать эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге. Клинические группы, проанализированные в данной работе: Всего таких больных было В сравнительный анализ за первый период времени Все они включены в сравнительный анализ за второй период времени В анализ результатов лечения по протоколу PECO РЕСО были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с Все они включены в сравнительный анализ за первый период времени В сравнительный анализ за второй период времени Для анализа динамики эффективности терапии по протоколу COALL проанализированы 98 больных, пролеченных с Диагностика и определение событий Всем больным при установлении диагноза проводилось стандартное клиническое и лабораторное обследование. Критерии диагноза ОЛЛ соответствовали международным, были одинаковыми для отделений Москвы и Санкт-Петербурга и заключались в следующем: Наличие характерных клинических симптомов острого лейкоза гепато-спленомегалия, лимфаденопатия, признаки геморрагического синдрома и изменений в гемограмме анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз, недифференцированные клетки. Иммунофенотип лейкемии устанавливали методом непрямой иммунофлуоресценции в городе Москве данный метод использовался до г. Кариотипирование проводили в соответствии с международной номенклатурой хромосом человека. Стратификация на группы риска на протоколе BFM Группы риска. Необходимо выполнение всех критериев: Достаточно одного критерия в отдельности: Общее количество пациентов, включённых в исследование. Полная продолжительная ремиссия 8.
Скачать игру снайпер
Программадля создания однолинейных схем
Как сделать видео из фото панорамы
Рецидив острого лимфобластного лейкоза у детей
Трактор т 30 характеристики
Отек предплечья причины
Самому сделать лук и стрелы
Рецидив острого лимфобластного лейкоза у детей
Заявление на получение лицензии на алкоголь образец
Карта производства работ на высоте
Вы точно человек?
Соблюдать ли пост
Почему в выходные ничего не хочется делать
Ворон тату значение на зоне
Материалы конгрессов и конференций
Сколько можно сбербанка за один раз