Приказ Минпромторга России Ф N 916 от 14.06.2013 г.
Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 "Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств"
Об утверждении Правил надлежащей производственной практики (с изменениями на 18 декабря 2015 года)
Законодательная база Российской Федерации
Законодательная база Российской Федерации
Об утверждении Правил надлежащей производственной практики (с изменениями на 18 декабря 2015 года)
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. Указанные положения зависят от квалификации производственного персонала, его обучения и отношения к работе. Для обеспечения качества при производстве стерильных препаратов необходимо придерживаться тщательно разработанных и валидированных способов производства и процедур. Конечная стадия производства или контроль готовой продукции не являются единственным средством обеспечения стерильности или других показателей качества продукции. Детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и других объектов мониторинга по микроорганизмам и частицам определены нормативными правовыми актами Российской Федерации. В чистых помещениях зонах должен поддерживаться уровень чистоты, отвечающий соответствующему уровню чистоты, в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности. Технологические операции делятся на две категории: Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов. Для обеспечения соответствия требованиям в "эксплуатируемом" состоянии чистые зоны помещения должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в "оснащенном" состоянии. Требования к "оснащенному" и "эксплуатируемому" состояниям должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений. Чистые зоны помещения при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре класса:. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Поддержание ламинарности должно быть доказано и провалидировано. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями;. Подтверждение класса чистоты необходимо четко отделять от мониторинга производственной среды при проведении процесса. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждого класса приведена в таблице N 1. Класс A соответствует классу ИСО 4. Класс B в оснащенном состоянии по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 5 по количеству частиц обоих указанных размеров. Класс C в оснащенном и эксплуатируемом состояниях по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 7 и ИСО 8 соответственно. В случае систем однонаправленного потока воздуха должны использоваться изокинетические насадки для отбора проб. Указания по проведению испытаний для подтверждения постоянного соответствия заданному классу чистоты приведены в стандарте ГОСТ Р ИСО EN ISO Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений и или чистых зон. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность, в частности, живые организмы или радиологическая опасность. В таких случаях мониторинг следует осуществлять во время обычных операций по настройке оборудования до момента появления риска. Также необходимо проводить мониторинг во время моделирования операций. В зонах класса A мониторинг должен проводиться с такой частотой и при таком объеме отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предел предупреждения - поднять тревогу. Непосредственно в месте наполнения не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц размером 5,0 мкм в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта. Важность системы мониторинга частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов A и B. В зонах класса B мониторинг должен проводиться с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги можно было бы принять экстренные меры. При выборе систем контроля должны учитываться требования к размерам частиц. При использовании удаленных систем отбора проб необходимо учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц в трубках. При выборе системы мониторинга необходимо также учитывать любой риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных лекарственных препаратов. Объем проб при текущем мониторинге может отличаться от объема проб при проведении квалификации чистых помещений и чистых зон. Иногда показатели количества частиц размером 5. Однако если счетчик последовательно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность контаминации, что требует расследования. Такие случаи могут заблаговременно указывать на неисправность системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил во время наладки оборудования или его эксплуатации. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако в любом случае должно быть достигнуто рекомендованное значение "периода очистки". Эти параметры не должны влиять на установленные нормативы чистоты. Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны наносить вред защите зоны. Результаты мониторинга должны учитываться при проведении обзора досье на серию для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После выполнения критических операций необходимо проводить мониторинг поверхностей и персонала. Также должен проводиться дополнительный микробиологический мониторинг вне технологического процесса, в частности, после валидации систем, очистки и дезинфекции. В операционных процедурах должны быть описаны корректирующие действия в случае превышения этих пределов. Существует много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и его комплектующие должны быть сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Изоляторы, изготовленные из разных материалов, в большей или меньшей степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Передаточные устройства могут быть разными: Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций, представляющих высокие риски для качества продукции. В то же время допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха. Чистоту этой среды необходимо контролировать, и для асептического производства она должна соответствовать, по крайней мере, классу чистоты D. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, в частности, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процессы передачи и целостность изолятора. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в асептическом производстве и имеющее зону класса A с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне класса C при условии использования одежды, применяемой в зонах для классов A и или B. Производственная среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным нормативам по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в производстве продукции, подлежащей финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне класса D. Если микробная контаминация представляет высокие или особенные риски для продукции в частности, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов либо ее стерилизации предшествует длительный период времени, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях , приготовление следует осуществлять в производственной среде класса C. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед финишной стерилизацией необходимо, как правило, осуществлять в производственной среде класса C. Обработку стерильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, необходимо осуществлять в рабочей зоне класса A с производственной средой класса B. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовка материалов и производство продукции должны осуществляться в рабочей зоне класса A с производственной средой класса B. Проверки и контрольные операции, при наличии возможности, следует проводить, находясь за пределами чистых зон. Если существует необходимость того, чтобы посторонние лица, не прошедшие такого обучения например, работающие по договору строители или наладчики оборудования , находились в чистом помещении, то указанные лица должны пройти подробный инструктаж и за ними должно быть установлено строгое наблюдение. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен быть проинструктирован о том, что он обязан сообщать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения недопустимых количества или видов контаминантов; при возникновении таких обстоятельств необходимы периодические медицинские осмотры сотрудников. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, должны определяться специально назначенным лицом, обладающим необходимыми полномочиями. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации. Необходимо носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне;. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви практически не должны отделяться волокна или частицы;. Также необходимо носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин должны быть заправлены внутрь обуви, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокон или частиц и должна задерживать частицы, отделяющиеся от тела. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену. Эти операции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки, использовать раздвижные двери нежелательно. В других зонах необходимо предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой воронкой. Стоки в полу в чистых комнатах с более низким классом чистоты должны быть обеспечены сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока. Они должны эффективно обтекаться отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из комнаты помещения для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые зоны и выхода из них целесообразно иметь отдельные комнаты помещения для переодевания. Как правило, устройства для мытья рук должны быть только в начале комнат для переодевания. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и или звукового предупреждения. Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10 - 15 Па нормативное значение. Особое внимание следует уделять защите зоны наибольших рисков для качества продукции, то есть производственной среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие с продукцией. Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов, в частности, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных или живых вирусов или бактериальных материалов, или препаратов из них. Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистой зоны. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или оформлять документально иным способом. Если необходима стерилизация, то она должна быть проведена после максимально полной сборки оборудования. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Зоны необходимо тщательно очищать в соответствии с утвержденной производителем инструкцией. В случае проведения дезинфекции должны применяться несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов микроорганизмов необходимо проводить регулярный контроль. Их растворы необходимо держать в предварительно очищенных контейнерах таре и хранить лишь на протяжении установленных сроков, за исключением тех растворов, которые простерилизованы. Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в зонах классов A и B, перед использованием должны быть стерильными. Вакцины, содержащие убитые микроорганизмы или бактериальные экстракты, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях, что и другие стерильные лекарственные средства. Питательную среду необходимо выбирать с учетом лекарственной формы лекарственного препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации. Также необходимо учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации "наихудшего случая". В дальнейшем их необходимо повторять через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, в оборудовании, процессе или количестве смен. Моделирующие процесс испытания должны повторяться дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных сред должно, как минимум, соответствовать размеру серии продукции. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, при этом подлежат применению следующие нормы:. При обнаружении значительной микробной контаминации необходимо рассмотреть возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний с наполнением питательными средами. Результаты мониторинга и любых предпринятых действий необходимо оформлять документально. Температура и влажность окружающей среды должны быть не очень высокими, чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте. Для каждого вида продукции необходимо установить максимально допустимое время с учетом ее состава и установленного порядка хранения. Должны быть установлены рабочие границы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной контаминации необходимо количественно определять для каждой серии как продукции, наполненной в асептических условиях, так и продукции, подвергаемой финишной стерилизации. Если для лекарственных препаратов, подвергаемых финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной контаминации можно контролировать только через соответствующие интервалы времени согласно графику. При использовании систем выпуска по параметрам определение микробной контаминации необходимо проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости должен осуществляться контроль уровня эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации по возможности непосредственно перед наполнением. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы. Особое внимание необходимо, если применяемый метод стерилизации не описан в Государственной фармакопее Российской Федерации или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже одного раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить записи с результатами. Биологические индикаторы необходимо хранить и использовать в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировать методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию от самих индикаторов. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукции или компонентов должна быть четкая этикетка с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. При необходимости могут быть использованы такие индикаторы, как автоклавная лента, для указания того, прошла ли серия или часть серии процесс стерилизации, однако они не дают достоверного подтверждения того, действительно ли серия стерильна. Место расположения температурных датчиков, используемых для контроля и или записи, должно быть определено во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемой загрузки. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, должны быть простерилизованы, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства. Рекомендуется, чтобы средства управления были независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны пройти валидацию, чтобы гарантировать их соответствие требованиям к критическому процессу. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и находиться под надзором оператора. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры необходимо постоянно сверять с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то необходимо регулярно проводить проверки камеры на герметичность. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности HEPA-фильтр. Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то как часть валидации должны быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную самой продукцией. Дозиметры должны быть размещены среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры должны применяться лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров необходимо снимать в течение короткого отрезка времени после облучения. На каждую упаковку должны быть нанесены чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различать упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение. Во время валидации процесса должно быть доказано, что отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в допустимых пределах, установленных для данного вида продукции или материала. Необходимо принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал например, в кристаллы или высушенный белок. Вид и количество упаковочных материалов могут существенно повлиять на процесс. Требуемое для этого время должно быть, по возможности, минимальным. Полученная при этом информация должна составлять часть досье на серию готовой продукции. Давление и температуру необходимо регистрировать на протяжении всего цикла на диаграмме. Эти записи должны составлять часть досье на серию готовой продукции. Этот процесс должен пройти валидацию. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм или менее или через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры упаковки. Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому должна быть рассмотрена возможность дополнения процесса фильтрации термической обработкой определенной степени. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасовки. При валидации должны определяться время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давлений на фильтре. Любые существенные отклонения от указанных параметров во время текущего производства необходимо регистрировать и исследовать. Результаты этих проверок должны быть включены в досье на серию продукции. Сразу после использования необходимо подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров должна подтверждаться через соответствующие интервалы времени. В других случаях контроль целостности продукции должен проводиться установленными методами. В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой необходимо выполнять как можно раньше. В последнем случае флаконы должны быть защищены зоной класса A, пока не покинут асептическую зону, и в дальнейшем укупоренные пробками флаконы должны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса A, пока на них не будут обжаты колпачки. В случае если при обжиме колпачков необходимо вмешательство человека, для исключения прямого контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации должна использоваться соответствующая технология. Визуальный контроль должен проводиться при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Необходимо регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках. В ходе визуального контроля продукции рекомендуется достаточно часто организовывать перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля процесс контроля необходимо валидировать, состояние оборудования необходимо периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально. Методика испытания на стерильность должна быть валидирована для каждого продукта. Приложение N 2 к Правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств. Закрыть закон рф о правах потребителя фз об ооо Закон N ФЗ О размещении заказов с изменениями закон рф об общественных объединениях закон об оружии закон 79 о государственной службе закон об образовании Закон О нетрудоспособности и в связи с материнством N ФЗ о порядке выезда из российской о противодействии терроризму. Конституция Кодексы Законы Формы документов Бесплатная консультация Правовая энциклопедия Новости О проекте. Навигация Федеральное законодательство Конституция Кодексы Законы. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА Приложение 2. ЖИВОТНЫЕ И ВИВАРИИ VI. ИСХОДНОЕ СЫРЬЕ Среды Система посевных культур и банков клеток Принципы работы IX. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА Приложение 6. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА Отбор проб Приложение 8. СТАДИЯ ПРОЕКТА Валидация 4 IV. ПРИНЦИП Лекарственные препараты, не являющиеся исследуемыми Лицензирование производства и подготовка к применению II. ОТЗЫВЫ И ВОЗВРАТЫ Отзывы Возвраты XIII. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА 7 IX. ХРАНЕНИЕ ОБРАЗЦОВ ПУЛОВ ПЛАЗМЫ 9 XI. УДАЛЕНИЕ ОТХОДОВ 10 Приложение ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА Общие требования Перспективная валидация Сопутствующая валидация Ретроспективная валидация VI. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ 5 VI. Общие положения 7 VIII. Общие положения 8 IX. Действия Версия для печати. Главная ПРИКАЗ Минпромторга РФ от ПРИКАЗ Минпромторга РФ от Зона Максимально допустимое число частиц в 1 куб. Класс Примеры операций для продукции, подлежащей финишной стерилизации пункты 35 - 37 настоящего Приложения A Наполнение продукции, которую нельзя подвергать риску контаминации C Приготовление растворов, которые нельзя подвергать риску контаминации. Наполнение продукции D Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов для последующего наполнения. Класс Примеры операций для приготовления в асептических условиях пункты 38 - 42 настоящего Приложения A Асептическое приготовление и наполнение C Приготовление растворов, подлежащих фильтрации D Операции с материалами после мойки. Мониторинг СМИ Законодательство Конституция Кодексы Законы Поиск по документам Сервисы Формы документов Юридический словарь Календарь Api. ZakonBase Публикации Новости Правовая энциклопедия Статьи О сайте О проекте Условия использования сайта Размещение рекламы Контактная информация. Максимально допустимое число частиц в 1 куб. Примеры операций для продукции, подлежащей финишной стерилизации пункты 35 - 37 настоящего Приложения. Наполнение продукции, которую нельзя подвергать риску контаминации. Приготовление растворов, которые нельзя подвергать риску контаминации. Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов для последующего наполнения. Примеры операций для приготовления в асептических условиях пункты 38 - 42 настоящего Приложения. Рекомендуемые пределы микробной контаминации а. Седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч b.
Валют транзит новости
Схема телевизор томпсон 14мж77с
Самые известные люди россии за всю историю
Болезнь вильсона коновалова презентация
Тополиные почки лечебные свойства
Метро каталог новосибирск