В соответствии с частью 1 статьи 45 Федерального закона от 12 апреля года N ФЗ "Об обращении лекарственных средств" Собрание законодательства Российской Федерации, , N 16, ст. Утвердить прилагаемые Правила надлежащей производственной практики. Пункт в редакции, введенной в действие с 11 января года приказом Минпромторга России от 18 декабря года N Контроль за исполнением настоящего приказа оставляю за собой. Зарегистрировано в Министерстве юстиции Российской Федерации. Правила надлежащей производственной практики далее - Правила устанавливают требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарного применения. Правила распространяются на все виды лекарственных средств и устанавливают общие требования к организации их производства и контроля качества, а также специальные требования к организации производства отдельных видов лекарственных средств. Настоящие Правила не распространяются на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве, на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности, санитарно-гигиенической безопасности и иной безопасности при производстве лекарственных средств, а также не затрагивают вопросы охраны окружающей среды. Принятие необходимых мер в указанных случаях, является непосредственной обязанностью производителя в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации. Для целей настоящих Правил используются следующие основные понятия: Биореакторы обычно снабжены регулирующими и контролирующими приборами, а также приспособлениями для добавления и удаления веществ;. Во многих случаях используется для повышения эффективности первичной изоляции;. Понятие "валидация" является более широким и иногда включает в себя понятие "квалификация";. Контроль состояния окружающей среды или оборудования рассматривается как элемент контроля в процессе производства;. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты ;. При присвоении номера серии используются арабские цифры, последние четыре цифры в номере серии обозначают месяц и год изготовления лекарственного средства;. Продолжение осуществления стадии производственного процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой;. Для обычного производства рабочую посевную культуру готовят из главной посевной культуры. Исходя из требований безопасности и эффективности, при производстве готовой продукции, которую получают из рабочей посевной культуры, не должно использоваться большее количество пассажей из главной посевной культуры, чем для вакцины, прошедшей клинические исследования. В отношении фармацевтических субстанций - материал, который получают в ходе стадий технологического процесса производства фармацевтических субстанций, и который претерпевает дальнейшие молекулярные превращения или подвергается очистке прежде, чем он станет фармацевтической субстанцией. Промежуточная продукция в отношении фармацевтической субстанции в ходе технологического процесса может подвергаться или не подвергаться выделению;. Для завершения некоторых этапов производства иногда необходимо разделить серию на определенное количество подсерий, которые позже объединяют для получения окончательной однородной серии. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. Размер серии в этом случае может определяться либо фиксированным количеством, либо количеством, произведенным за определенный промежуток времени;. Некоторое количество емкостей главного банка клеток используется для формирования рабочего банка клеток. Система банков клеток должна быть валидирована на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве;. Спецификация устанавливает набор критериев, которым должен соответствовать материал, чтобы считаться приемлемым для его предполагаемого применения. Понятие "соответствие спецификации" означает, что материал, прошедший испытания согласно перечисленным аналитическим методикам, соответствует приведенным критериям приемлемости;. Требования к проведению контроля стерильности приведены в соответствующих общей фармакопейной статье, фармакопейной статье, нормативной документации или нормативном документе;. Наполнение стерильной продукции, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки, поскольку в первичные упаковки продукция дозируется, но окончательно не упаковывается;. Упаковочные материалы подразделяются на первичные и вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с лекарственным средством;. Классы чистых зон определены в Приложении N 1 к настоящим Правилам ;. Производитель должен производить лекарственные средства так, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье или протоколу клинического исследования и исключить риск, связанный с неудовлетворительными безопасностью, качеством, эффективностью. Ответственность за выполнение этих требований несет руководство производителя. Их выполнение требует надлежащего исполнения своих обязанностей персоналом различных подразделений производителя на всех уровнях, а также поставщиками и организациями оптовой торговли лекарственными средствами. Для достижения этих целей производитель должен разработать и обеспечить правильное функционирование фармацевтической системы качества, которая включает выполнение требований настоящих Правил и осуществление управления рисками для качества. Производитель должен документально оформить фармацевтическую систему качества и контролировать ее эффективность. Для функционирования всех элементов фармацевтической системы качества производитель должен обеспечить наличие квалифицированного персонала, надлежащих помещений, оборудования и технических средств. Основные принципы управления качеством организации производства и контроля качества и управления рисками для качества являются взаимосвязанными. Производитель вправе распространить фармацевтическую систему качества на такую стадию жизненного цикла лекарственных средств как фармацевтическая разработка, что способствует инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производством. Некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности производителя в целом, а иные - только к определенным производственным площадкам. При этом эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно доказывается на уровне производственной площадки. Причины могут быть определены с использованием принципов управления рисками для качества. В случае если истинная причина несоответствия не может быть определена должна быть установлена наиболее вероятная причина. В случае если в качестве причины подозревается или установлена человеческая ошибка, наличие такой причины должно быть доказано, чтобы гарантировать отсутствие существующих процессных, процедурных или системных ошибок или проблем. По результатам расследования определяются и предпринимаются соответствующие корректирующие и или предупреждающие действия. Руководство активно участвует в фармацевтической системе качества, что гарантирует поддержку и заинтересованность персонала на всех уровнях и во всех подразделениях производителя в функционировании фармацевтической системы качества. Производитель должен утвердить руководство по качеству или аналогичный документ, содержащий описание системы управления качеством, включая ответственность руководства. Основные требования настоящих Правил: Цель контроля качества заключается в недопущении к использованию или реализации материалов или продукции, не удовлетворяющих установленным требованиям. Основные требования к контролю качества: Образцы готовой продукции должны храниться в окончательной упаковке за исключением образцов больших объема, массы или габаритов. Такие обзоры должны быть оформлены документально и проводиться, как правило, ежегодно с учетом предыдущих обзоров. Обзоры качества должны включать, по крайней мере, следующее: Должны быть разработаны процедуры управления и анализа таких действий; эффективность этих процедур должна быть проверена при проведении самоинспекций. Обзоры качества можно группировать по видам продукции например, твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные лекарственные препараты , если это научно обосновано. Если юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, не является производителем, между указанным лицом и производителем должно быть заключено соглашение, определяющее соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества. Этот процесс может проводиться как перспективно, так и ретроспективно. Организация и функционирование надлежащей системы обеспечения качества и надлежащего производства лекарственных препаратов зависят от человеческого фактора. По этой причине производитель для решения всех задач, за которые он отвечает, имеет достаточное количество квалифицированного персонала. Каждый работник знает и понимает свои должностные обязанности, которые необходимо документально оформить. Весь персонал знает положения настоящих Правил, относящиеся к его деятельности, а также проходит первичное и последующее непрерывное обучение, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований. Круг должностных обязанностей каждого работника не должен быть слишком обширным, чтобы исключить возможность возникновения рисков для качества продукции. Должностные обязанности работников, занимающих ответственные должности, должны быть изложены в должностных инструкциях. Указанные работники должны обладать полномочиями, необходимыми для выполнения возложенных на них функций. Их должностные обязанности могут быть переданы другим назначенным замещающим работникам, обладающим достаточным уровнем квалификации. При определении должностных обязанностей персонала производитель не должен допускать случаев необоснованного дублирования обязанностей и функций работников, а также случаев, когда какие-либо обязанности, связанные с выполнением требований настоящих Правил, оказываются не закрепленными ни за одним из работников. Ответственный персонал должен работать, как правило, на условиях полного рабочего времени. Руководители производства и подразделения контроля качества должны быть независимы друг от друга. Для производителей, являющихся крупными организациями, часть обязанностей, предусмотренных пунктами 30 - 32 настоящих Правил , допускается передавать другим работникам. Квалификация уполномоченного лица должна соответствовать требованиям, установленным законодательством Российской Федерации. Уполномоченное лицо должно состоять в штате производителя. Его обязанности могут быть переданы только другому уполномоченному ым лицу ам. Производитель должен также проводить последующее непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его практическую эффективность. Обучение персонала должно проводиться по учебным программам, утвержденным соответственно руководителем производства либо руководителем подразделения контроля качества. Производитель обязан хранить документацию о проведении обучения. При необходимости посещения данных зон указанные лица должны предварительно пройти инструктаж, в частности, по правилам личной гигиены и использованию защитной одежды. За этими лицами должно осуществляться тщательное наблюдение. Указанный комплекс мероприятий должен содержать процедуры, касающиеся соблюдения требований к состоянию здоровья, санитарных правил и требований к одежде персонала. Каждый работник, должностные обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и зонах контроля качества, должен понимать и строго соблюдать эти процедуры. Руководящий персонал несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходимого обучения. Производитель обязан утвердить инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое может повлиять на качество продукции. После первичного медицинского осмотра должны проводиться регулярные последующие медицинские осмотры персонала. Не допускается любая деятельность, нарушающая установленные гигиенические требования в производственных и других помещениях, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции. Помещения и оборудование необходимо располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их планировочное решение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны проводиться в соответствии с подробными инструкциями, утвержденными производителем. Производственные зоны, складские зоны и зоны контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них. В одних и тех же помещениях не допускается производство отдельных видов антибиотиков, определенных гормонов, цитотоксинов, высокоактивных лекарственных средств и продукции, не являющейся лекарственными средствами. В исключительных случаях производство таких лекарственных средств допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой валидации. Запрещается производство ядов технического назначения, таких как пестициды и гербициды, в помещениях, используемых для производства лекарственных средств. При наличии возможности доступ к ним для обслуживания должен быть извне производственных зон. При наличии возможности следует избегать открытых сливных желобов. Но если существует необходимость их использования, они должны быть неглубокими для облегчения очистки и дезинфекции. Складские зоны должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения например, температура, влажность , то необходимо обеспечивать и проверять такие условия, а также осуществлять их мониторинг. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы таким образом, чтобы тару с поступающими исходным сырьем и упаковочными материалами можно было очищать перед складированием. Любая другая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность. Отбор проб, осуществляемый в зоне хранения, должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических и микробиологических лекарственных средств и радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестной контаминации, а также для хранения образцов и записей. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с производственными или складскими зонами. В случае если хранение запасных частей и инструментов осуществляется в производственной зоне, они должны содержаться в предусмотренных для этого комнатах или запирающихся ящиках. Очистку необходимо проводить в соответствии с подробными инструкциями, утвержденными производителем. Оборудование должно содержаться только в чистом и сухом состоянии. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны вступать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции. Результаты калибровки и поверки должны быть документально оформлены и подлежат хранению. Документация составляет неотъемлемую часть фармацевтической системы качества и является ключевым элементом организации производства и контроля качества продукции в соответствии с настоящими Правилами. В системе управления качеством производителя четко устанавливаются различные виды используемой документации и носителей информации. Документация может существовать в различных формах, в том числе на бумажном, электронном или ином носителе. Главной целью применяемой системы документации является создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая может непосредственно или опосредовано влиять на все аспекты качества лекарственных средств. Система управления качеством содержит достаточно подробные указания для обеспечения надлежащего документального оформления различных процессов и оценки каких-либо наблюдений. Эти указания направлены на общее понимание требований с целью демонстрации их соблюдения. Существуют два основных вида документации: Производитель обеспечивает надлежащее составление указанной документации в зависимости от ее вида. Производитель осуществляет контроль для обеспечения точности, целостности, доступности и однозначности документов. Регламентирующие документы должны быть доступны, то есть записаны или зафиксированы иным способом на таких носителях информации, данные с которых могут быть получены в читаемой форме, и не должны содержать ошибок. Основное досье производственной площадки представляет собой документ, в котором описана организация производства и контроля качества лекарственных средств в соответствии с требованиями настоящих Правил. Досье на серию представляет собой документ, отражающий процесс производства каждой серии продукции, в том числе выдачу разрешения на ее выпуск, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции. Регламентирующая документация включает в себя следующие виды документов: Регистрирующая документация записи и или отчеты включает в себя следующие виды документов: В отношении серии записи должны содержать историю каждой серии продукции, включая ее реализацию. Записи содержат исходные данные, используемые для формирования других записей. В случае если записи ведутся в электронной форме, пользователи программного обеспечения, на которых возложена ответственность за ведение таких записей, должны определять, какие данные необходимо использовать в качестве исходных. Требования применяются в равной мере ко всем типам носителей информации. Комплексная система должна быть понятной, надлежащим образом документально оформленной и валидированной, и в отношении нее должен быть установлен достаточный контроль. Некоторые документы инструкции и или записи могут быть смешанными по форме, то есть часть документа может существовать в электронном виде, а другая часть - на бумажном носителе. Взаимосвязи и меры по контролю в отношении оригиналов документов, учетных копий, обработки данных и записей должны быть четко изложены как для смешанных по форме, так и для однородных по форме систем документации. Учет копий осуществляется в порядке, определяемом производителем. Должны быть внедрены соответствующие контрольные мероприятия в отношении электронных документов, таких как шаблоны, формы и первичные документы. Должны проводиться соответствующие контрольные мероприятия для обеспечения целостности записей в течение срока хранения. Документы должны соответствовать требованиям регистрационного досье, а также документам, подаваемым для получения лицензии на производство лекарственных средств. Воспроизведение оригинальных документов с целью получения учетных копий не должно приводить к возникновению каких-либо ошибок при копировании. Содержание документов должно быть однозначным. Документы должны иметь уникальную идентификацию. Необходимо устанавливать срок действия документов. Стиль изложения документов должен соответствовать их предполагаемому использованию. Если в документе предусмотрено рукописное внесение данных, то для этого должно быть достаточно места. Изменение должно давать возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, должна быть указана причина изменения. Необходимо предусмотреть меры контроля, которые обеспечивают целостность записей на протяжении всего срока их хранения. При необходимости эти меры должны быть валидированы. Для лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, документацию на серию следует хранить не менее пяти лет после завершения или прекращения клинических исследований, в которых использовали эту серию. Критическую документацию, включая исходные данные например, касающиеся валидации или стабильности , подтверждающие информацию регистрационного досье, необходимо хранить на протяжении срока действия регистрационного удостоверения. Допускается уничтожать определенную документацию например, исходные данные, сопровождающие отчеты по валидации или стабильности , если данные были заменены полным комплектом новых данных. Обоснование таких действий должно быть оформлено документально. При этом необходимо учитывать требования к хранению документации на серию, например, в случае данных по валидации процесса сопровождающие исходные данные следует хранить, по крайней мере, такое же время, как и документацию на все серии, для которых разрешение на выпуск подтверждено данными этих валидационных исследований. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям, соответственно либо на исходное сырье, либо на готовую продукцию. На каждое производимое лекарственное средство и каждый объем серии необходимо иметь промышленный регламент, утвержденный руководителем производителя лекарственных средств, и технологические инструкции. Общие требования к структуре и иные требования к содержанию промышленных регламентов установлены соответствующими нормативными правовыми актами Российской Федерации. Досье на серию содержит записи по производству серии, записи по упаковке серии и другие документы, подтверждающие производство серии в соответствии с настоящими Правилами, а также документы для реализации серии. Записи по производству серии продукции оформляются документально одновременно с выполнением соответствующей операции. В случае если валидированный процесс подвергается постоянному мониторингу и контролю, то автоматически создаваемые отчеты могут ограничиваться общим заключением о соответствии и отчетами об отклонениях и или отступлениях от спецификации. Они должны основываться на соответствующих частях инструкций по упаковке. Записи по упаковке серии должны включать в себя следующие данные: Проведенные испытания оформляются документально. Все записи должны быть доступны уполномоченному лицу. Должна быть внедрена система для обозначения специальных наблюдений и любых изменений в отношении критических данных. В этих журналах должны регистрироваться в хронологическом порядке любое использование этих помещений, оборудования и методов, проведение калибровки, технического обслуживания, очистки или ремонта с указанием дат и лиц, выполнивших эти работы. Технологические операции осуществляются по четко установленным процедурам, отвечают настоящим Правилам для получения продукции требуемого качества и соответствуют лицензии на производство лекарственных средств и регистрационному досье. Тарные места должны быть очищены при необходимости и маркированы с указанием требуемой информации. Это особенно важно при работе с высокоактивными и сенсибилизирующими веществами. Такая маркировка должна также указывать стадию технологического процесса где применимо. Рекомендуется в дополнение к информации на этикетках для указания статуса использовать цветовую маркировку. Если произошло отклонение, то оно должно быть письменно санкционировано лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением при необходимости подразделения контроля качества. Риск случайной перекрестной контаминации возникает в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей или микроорганизмов, в результате обработки исходного сырья и продукции, вследствие наличия остатков на оборудовании и на одежде персонала. Степень риска зависит от типа контаминанта и контаминируемой продукции. К наиболее опасным контаминантам относятся вещества с высокой сенсибилизирующей активностью, биологические лекарственные препараты, содержащие живые микроорганизмы, определенные гормоны, цитотоксические лекарственные препараты и другие высокоактивные вещества. Наиболее опасной является контаминация лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, а также лекарственных препаратов, принимаемых в больших дозах и или длительное время. Они должны проводиться в соответствии с установленными процедурами. Полученные результаты и выводы должны быть оформлены документально. Должно быть доказано, что данный процесс производства при использовании предусмотренных исходного сырья, упаковочных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества. Рекомендуется, чтобы спецификации, установленные производителем лекарственных средств на исходное сырье, были согласованы с поставщиками. Все аспекты производства и контроля исходного сырья в отношении требований к обращению, маркировке, упаковке, процедурам отбраковки, а также рассмотрению претензий должны быть согласованы между производителем лекарственных средств и поставщиком. Этикетки должны содержать в том числе следующую информацию: Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то указывать всю эту информацию на этикетке не обязательно. Контейнеры, из которых были отобраны пробы, должны быть промаркированы пункт настоящих Правил. Результаты проверки должны быть оформлены документально. Они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной процедурой. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение. Очистка линии должна проводиться согласно утвержденной процедуре. Необходимо обеспечить предотвращение и устранение любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы. Должны быть приняты необходимые меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочной маркировки. Особое внимание должно быть уделено ручной маркировке, которую необходимо регулярно перепроверять. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток. Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать повторно на линию. Указанные действия должны быть оформлены в виде протокола, который необходимо хранить в установленном порядке. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной процедурой. Они подлежат возврату поставщику, переработке если это допустимо или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть оформлены документально и санкционированы лицами, имеющими соответствующие полномочия. Переработка должна осуществляться в соответствии с утвержденным промышленным регламентом после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением. Деятельность по повторному использованию должна быть оформлена документально. Решение о повторной продаже, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после специального анализа, проведенного подразделением контроля качества в соответствии с утвержденной процедурой. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены документально. Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, инструкций и других документов, организацию работы, документальное оформление и выдачу разрешений на выпуск. Цель контроля качества - не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие установленным требованиям. Контроль качества не ограничивается лабораторными работами, он должен сопровождать принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы подразделения контроля качества считается его независимость от производственных подразделений пункты 5 настоящих Правил. Руководитель этого подразделения должен иметь соответствующую квалификацию и опыт работы, в его подчинении должны находиться одна или несколько контрольных лабораторий. Подразделение должно быть обеспечено достаточными ресурсами, чтобы гарантировать, что все мероприятия по контролю качества проводятся эффективно и надежно. На подразделение контроля качества могут быть возложены иные обязанности, в том числе разработка, валидация и внедрение всех процедур по контролю качества, хранение контрольных образцов исходного сырья, упаковочных материалов и продукции, обеспечение правильной маркировки упаковок с исходным сырьем и продукцией, наблюдение за стабильностью продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции. Указанные обязанности должны выполняться в соответствии с утвержденными процедурами и при необходимости оформляться документально. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в пунктах - настоящих Правил , и внесения соответствующих записей в документы по контролю качества. Важная часть этой документации относится к контролю качества. В подразделении контроля качества должна быть легко доступна следующая документация: Могут быть также отобраны дополнительные образцы для мониторинга наиболее важных этапов процесса например, его начала или окончания. Все испытания, приведенные в регистрационном досье, должны быть проведены в соответствии с утвержденными методиками. Все расчеты должны тщательно проверяться. Их приготовление и подготовка должны соответствовать требованиям утвержденных инструкций. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов и питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент. В некоторых случаях после получения или перед использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на идентичность и или другого испытания. Уход за животными и их контроль должны быть организованы таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для использования по назначению. Животные должны быть маркированы, а данные о предшествующей работе с ними должны быть оформлены документально. В частности, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время до упаковки и или передачи с производственного участка на участок упаковки, необходимо изучить и оценить влияние этого фактора на стабильность готовой продукции при соответствующих параметрах окружающей среды. Указанное требование применяется также к промежуточной продукции, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности лекарственного препарата, который готовится непосредственно перед применением, проводят при разработке лекарственного препарата. Включение таких лекарственных препаратов в программу последующего изучения стабильности не требуется. Однако, если применимо, может проводиться последующее изучение стабильности такого препарата. Оборудование, используемое для изучения стабильности в частности, климатические камеры , должно быть квалифицировано и должно обслуживаться в соответствии с требованиями, установленными пунктами 46 - 91 настоящих Правил и Приложением N 15 к настоящим Правилам. В программу последующего изучения ежегодно должна включаться, как минимум, одна серия произведенного лекарственного препарата в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки. Исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии данного лекарственного препарата, если иное не будет обосновано производителем. Для лекарственных препаратов, последующее изучение стабильности которых требует использования животных и не существует альтернативных валидированных методик, периодичность контроля может быть установлена на основании оценки рисков. Могут использоваться рамочные или матричные структуры при документальном оформлении, если их пригодность соответствующим образом научно обоснована. В частности, последующее изучение стабильности необходимо проводить после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковки. Это же относится и к любым операциям по повторной обработке, переработке или регенерации. Если последующее изучение стабильности осуществляется не на месте производства нерасфасованной или готовой продукции, то между участвующими сторонами должно быть оформлено соответствующее соглашение. Результаты последующего изучения стабильности должны находиться на месте производства для представления уполномоченному федеральному органу исполнительной власти. Любой подтвержденный выход за пределы спецификации или существенные негативные тенденции должны доводиться до сведения уполномоченного федерального органа исполнительной власти. В соответствии с требованиями, установленными пунктами - настоящих Правил , а также при консультации с уполномоченным федеральным органом исполнительной власти следует рассмотреть возможные действия в отношении серий, находящихся на рынке. Данные по стабильности следует подвергать периодическому обзору. Любая деятельность, на которую распространяются настоящие Правила и которая передана другой сторонней организации передана на аутсорсинг , надлежащим образом определяется, согласовывается и контролируется во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству продукции или выполняемых работ. Договор между заказчиком и исполнителем заключается с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон и предусматривает порядок действий и ответственность уполномоченного лица за выдачу разрешения на выпуск каждой серии продукции. Требования, установленные пунктами - настоящих Правил , не отменяют соответствующих обязанностей производителей по формированию регистрационного досье и необходимости наличия лицензии на производство лекарственных средств. Они не устанавливают ответственность исполнителя и заказчика перед потребителем, которая определена иными нормативными правовыми актами Российской Федерации. Заказчик гарантирует проведение контроля деятельности, переданной на аутсорсинг. Этот контроль должен включать принципы управления рисками для качества и учитывать нижеприведенные положения. Рекомендуется также включать в договор положения, обеспечивающие выполнение требований настоящих Правил. Заказчик должен гарантировать, что исполнитель полностью осведомлен обо всех факторах, связанных с продукцией или деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, которые могут представлять опасность для его помещений, оборудования, персонала, исходного сырья или другой продукции. Заказчик должен убедиться самостоятельно или на основании подтверждения уполномоченного лица исполнителя, что вся продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, были произведены в соответствии с настоящими Правилами и регистрационным досье. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация, включая сведения об оценке соответствия третьей стороны, предоставляется таким же образом, как между первоначальными заказчиком и исполнителем. Технические аспекты договора должны составляться лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, и настоящими Правилами. Согласованные сторонами условия договора и все связанные с договором технические и иные соглашения, должны соответствовать законодательству Российской Федерации и регистрационному досье. Любые записи, относящиеся к оценке качества продукции, в случае предъявления претензий, предполагаемого несоответствия требованиям или при расследовании в случае предположения о фальсификации продукции должны быть доступны заказчику и точно определены в его соответствующих процедурах. Все претензии и информация, касающиеся потенциально недоброкачественных лекарственных средств, тщательно расследуются в соответствии с утвержденными процедурами. Производитель имеет систему быстрого и эффективного отзыва с рынка продукции с выявленными или предполагаемыми нарушениями качества. Если этот работник не является уполномоченным лицом, то уполномоченное лицо должно быть поставлено в известность обо всех фактах предъявления претензий, расследований и отзывов продукции. К этой работе, как правило, следует привлекать лицо, ответственное за контроль качества продукции. Как правило, этот работник должен быть независимым от подразделений реализации и маркетинга. Если этот работник не является уполномоченным лицом, то уполномоченное лицо должно быть осведомлено обо всех фактах отзыва продукции. Окончательный отчет должен содержать материальный баланс между количеством поставленной и возвращенной продукции. Самоинспекция проводится с целью проверки выполнения производителем требований настоящих Правил и предложения необходимых корректирующих действий. При необходимости может быть проведен независимый аудит производителя экспертами сторонних организаций. Отчеты, составленные по результатам самоинспекций, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия где применимо. Действия, предпринимаемые по результатам проведенных самоинспекций, также следует оформлять документально. Юридические лица, на имя которых выданы регистрационные удостоверения, и производители должны использовать в качестве исходного сырья только те фармацевтические субстанции, которые произведены с соблюдением настоящих Правил. Настоящая глава устанавливает требования, касающиеся надлежащего производства фармацевтических субстанций с соответствующей системой управления качеством. Она также предназначена для целей обеспечения качества и чистоты действующих веществ в соответствии с предъявляемыми к ним требованиями. В настоящей главе термин "производство" включает в себя все виды операций с фармацевтическими субстанциями: Требования, установленные настоящей главой, являются обязательными, если Приложениями к настоящим Правилам не установлены иные требования, подлежащие применению в соответствующих случаях, а также если соблюдение указанных требований не может быть заменено альтернативными действиями, обеспечивающими по крайней мере, эквивалентный уровень качества продукции. Настоящие Правила не устанавливают требования, предъявляемые при регистрации фармацевтических субстанций. Производитель обязан выполнять все требования, установленные при включении фармацевтических субстанций в государственный реестр лекарственных средств. Настоящая глава устанавливает требования к производству фармацевтических субстанций, используемых в производстве лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения, в том числе к производству фармацевтических субстанций, получаемых с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Она применяется ко всем исходным действующим веществам совместно с Приложениями NN 2 - 7 к настоящим Правилам , где содержатся дополнительные требования для определенных видов действующих веществ. Пункты - настоящих Правил содержат требования, которые распространяются только на производство фармацевтических субстанций, используемых для получения лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований. К производству стерильных фармацевтических субстанций требования настоящей главы применимы только до стадии стерилизации. Настоящая глава не распространяется на процессы стерилизации и производства стерильных фармацевтических субстанций в асептических условиях. Такие процессы должны проводиться в соответствии с принципами настоящих Правил, требованиями, изложенными в Приложении N 1 к настоящим Правилам , а также в иных нормативных правовых актах Российской Федерации. Настоящая глава не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, поскольку требования по взятию и испытанию крови определяются соответствующими нормативными правовыми актами Российской Федерации, а также на нерасфасованные лекарственные препараты "ангро", "ин балк". Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены специальные требования для обеспечения качества при производстве лекарственных средств для ветеринарного применения против эктопаразитов, такие требования должны соблюдаться. Исходное сырье для производства фармацевтических субстанций - это исходное сырье, промежуточные продукты или другие фармацевтические субстанции, которые используют в производстве фармацевтических субстанций и которые как важный структурный фрагмент вводят в структуру фармацевтической субстанции. Исходное сырье для производства фармацевтических субстанций может приобретаться по договору у одного или нескольких поставщиков либо производиться самостоятельно. Исходное сырье для производства фармацевтических субстанций, как правило, имеет установленные химические свойства и структуру. Производитель должен определить и документально обосновать стадию, с которой должно начинаться производство фармацевтической субстанции. Для процессов синтеза эта стадия определяется как стадия ввода в технологический процесс исходного сырья для производства фармацевтических субстанций. Для других процессов например, для ферментации, экстракции, очистки данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице N 1 приведены требования относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходное сырье для производства фармацевтических субстанций. Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и или стадии производства фармацевтических субстанций распространяются требования настоящей главы. Они включают в себя валидацию критических стадий производственного процесса, оказывающих влияние на качество фармацевтических субстанций. В то же время выбор производителем стадии технологического процесса для проведения валидации не обязательно означает, что эта стадия является критической. Требования настоящей главы распространяются, как правило, на стадии, выделенные в таблице N 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям настоящей главы должна возрастать от ранних стадий производства фармацевтических субстанций к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Обработку физическими методами фармацевтических субстанций, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц например, грубый и тонкий помол , следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящих Правил. Настоящая глава не применяется к стадиям, которые предшествуют введению в процесс веществ, определенных как исходное сырье для производства фармацевтических субстанций. В настоящей главе используется термин "фармацевтическая субстанция" ФС , который следует рассматривать как взаимозаменяемый с термином "активный фармацевтический ингредиент" АФИ. Термины, употребляемые в настоящей главе, и определения обозначенных ими понятий которые приведены в пункте настоящих Правил используются только для целей настоящей главы. Производитель должен определить и документально оформить все виды деятельности, имеющие отношение к качеству. Указанные функции могут выполняться либо отдельными подразделениями обеспечения и контроля качества, либо могут быть возложены на одно лицо или группу лиц в зависимости от размеров и структуры организации. Необходимо проводить расследование критических отклонений, а также оформлять документально такое расследование и сделанные выводы. Этот процесс можно осуществлять как перспективно, так и ретроспективно. Эти обязанности должны быть документально оформлены и включать в себя, в частности, следующее: Обязанности по производственной деятельности должны быть документально оформлены и включать в себя, в частности, следующее: Об утверждении Правил надлежащей производственной практики. Об утверждении Правил надлежащей производственной практики с изменениями на 18 декабря года Название документа: Об утверждении Правил надлежащей производственной практики с изменениями на 18 декабря года Номер документа: Приказ Минпромторга России Принявший орган: Термины и определения 4. Фармацевтическая система качества глава 1 Принцип 5. Фармацевтическая система качества 6. Организация производства и контроля качества лекарственных средств Обзор качества продукции Управление рисками для качества Персонал глава 2 Принцип Помещения и оборудование глава 3 Принцип Помещения Общие требования Зоны контроля качества Документация глава 4 Принцип Подготовка и контроль документации Правила надлежащего документального оформления Спецификации на исходное сырье и упаковочные материалы Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию Спецификации на готовую продукцию Промышленный регламент и технологические инструкции Инструкции по упаковке Досье на серию Записи по производству серии Записи по упаковке серии Процедуры и записи Приемка Производство глава 5 Принцип Предотвращение перекрестной контаминации при производстве Операции по упаковке Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукция Контроль качества глава 6 Принцип Правила надлежащего лабораторного контроля качества Программа последующего изучения стабильности Деятельность, передаваемая для выполнения другой организации аутсорсинг глава 7 Принцип Общие требования и рекомендации Претензии и отзыв продукции глава 8 Принцип Самоинспекция глава 9 Принцип Основные требования к фармацевтическим субстанциям, используемым в качестве исходного сырья часть II Введение 1 Система управления рисками для качества 2. Обязанности подразделения подразделений качества 2. Обязанности по производственной деятельности 2. Об утверждении Правил надлежащей производственной практики с изменениями на 18 декабря года. Важные документы ТТК, ППР, КТП Классификаторы Комментарии, статьи, консультации Картотека международных стандартов: Федеральное законодательство Региональное законодательство Образцы документов Все формы отчетности Законодательство в вопросах и ответах.
Портфолио для аттестации на первую категорию
Сарафан ребенку своими руками
Понятия тема и проблема исследования